سلول و بافت

فصلنامه

شماره جاری

بر اساس شماره‌های نشریه

بر اساس نویسندگان

بر اساس موضوعات

نمایه نویسندگان

نمایه کلیدواژه ها

درباره نشریه

اهداف و چشم انداز

اعضای هیات تحریریه

اصول اخلاقی انتشار مقاله

بانک ها و نمایه نامه ها

پیوندهای مفید

فرایند پذیرش مقالات

بیانیه حریم خصوصی

بیانیه حق مولف

پرسش‌های متداول

اخبار و اعلانات

اطلاعات آماری نشریه

خط مشی داوری

راهنمای داوران

فهرست داوران

مروری بر تاثیر تحریک الکتریکی بر سرنوشت سلول‏های بنیادی و کاربرد آن در پزشکی بازساختی و درمان سرطان

نوع مقاله : علمی - پژوهشی

نویسندگان

1 دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده فناوری های نوین پزشکی، گروه مهندسی بافت و علوم سلولی کاربردی، تهران، ایران

2 دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم دارویی، گروه شیمی دارویی، تهران، ایران

3 دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی، گروه آناتومی، تهران، ایران

4 پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی ایران، پژوهشکده فرآیند، گروه مهندسی پلاستیک، تهران، ایران

چکیده

وجود عملکرد الکتریکی در اعضای بدن مانند دستگاه عصبی، قلب و استخوان سبب شده است که یکی از روش‏های درمانی پرکاربرد به نام الکتروتراپی به ویژه در تسکین دردهای مضمن کاربرد فراوان داشته باشد. از طرفی پیشرفت علوم پزشکی در حوزه سلول‏های بنیادی و پزشکی بازساختی نویدهای بسیاری را در درمان ایجاد کرده است. هم‏چنین اخیرا درمان‏های بر پایه میدان الکتریکی کاربرد وسیعی در درمان سرطان یافته‏اند. مسائل اصلی در پزشکی بازساختی، تکثیر سلول‏های بنیادی به‏میزان مورد نیاز و هدایت آن‏ها به‏سمت تمایز به بافت هدف است. تحریک با میدان الکتریکی (EF)  می‏تواند نقش مهمی در ایجاد پاسخ‏های مناسب سلول‏های بنیادی و هدایت تمایز سلول‏های بنیادی به‏سمت استخوان‏زایی/ نورون‏زایی/ کاردیومیوژنز ایفا کند. میدان الکتریکی با پالس نانو ثانیه و هم‏چنین میدان الکتریکی درمانی تومور امروزه توجه بسیار زیادی را جهت درمان سرطان به‏خود جلب کرده‏اند. مسیرهای اصلی سیگنالینگ و پاسخ‏های سلولی که با تحریک الکتریکی حاصل می‏شوند، شامل گونه‏های اکسیژن فعال و پروتئین‏های شوک حرارتی، نوسان غلظت یون کلسیم داخل سلولی، تولیدATP ، خوشه‏بندی یا تجمع مجدد گیرنده‏های سطح سلول، بازسازی اسکلت سلولی می‏باشند که بر سرنوشت سلول بنیادی موثر هستند. هم‏چنین عدم دردناکی، سهولت و نیز قیمت مناسب سبب شده است تا درمان سرطان با میدان الکتریکی کاربرد روزافزونی داشته باشد. در این پژوهش تلاش شده تا مرور مختصری بر تاثیرات سیگنال الکتریکی بر رفتار سلول های بنیادی و همچنین نمونه‏هایی از آثار درمانی آن‏ها در درمان ضایعات بافتی و نیز سرطان انجام گیرد.
 
 

تازه های تحقیق

-

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

A Review of the Impact of Electrical Stimulation on the Stem Cells Fate and Its Application in Regenerative Medicine and Cancer Treatment

نویسندگان [English]

  • AR Farmani 1
  • M Mohammad Salehi 2
  • F Mahdavinezhad 3
  • M Kouhestani 1
  • S Mohammadi 4
  • J Ai 1

1 Tissue Engineering and Applied Cell Sciences Department, Faculty of Advanced Technologies in Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

2 Pharmaceutical Chemistry Department, Pharmaceutical Science Branch Islamic Azad University, Tehran, Iran.

3 Anatomy Department-School of Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

4 Department of Plastic Engineering, Faculty of Polymer Processing, Iran Polymer and Petrochemical Institute, Tehran, Iran.

چکیده [English]

The electrical functions of the organs of the body, such as the nervous system and the bone marrow, has led to the use of one of the most widely used therapies called electrotherapy, especially in relieving pain. On the other hand, advancement of medical science in the field of stem cells and regenerative medicine has made many perspective in treatment. Electric field-based therapies have recently been widely used in the treatment of cancer. The main issues in regenerative medicine are the proliferation of stem cells to the required extent and their guidance towards differentiation into the target tissue. Electric field stimulation (EF) can also play an important role in generating appropriate stem cell responses and guiding stem cell differentiation through osteogenesis/neurogenesis/cardiomyogenesis. Nanosecond pulsed electric field as well as the tumor treating field have attracted a lot of attention today for the treatment of cancer. Major signaling pathways and cellular responses elicited by electrical stimulation are included reactive oxygen species and heat shock proteins, intracellular calcium ion fluctuation, so ATP production, clustering or re-accumulation of cell surface receptors, Skeletal regeneration and so on that they can affect the stem cell fate. Also, none invasive, ease of usage, and reasonable price have caused that the treatment of cancer with an electric field to be increasingly used. This study seeks to provide a brief overview of the effects of electrical signals on the behavior of stem cells, as well as examples of their therapeutic effects in the treatment of tissue lesions and cancer.
 

کلیدواژه‌ها [English]

  • Stem cells
  • electrical stimulation
  • regenerative medicine
  • therapeutic effects
  • cancer treatment
اصل مقاله

مقدمه

نیروی برق یک نیاز اساسی در زندگی روزانه ماست. الکتروتراپی، کاربرد انرژی الکتریکی برای درمان اختلالات پزشکی به سال 46 میلادی برمی‏گردد که اسکرسبونیوس لارجوس، پزشک کلودیوس امپراتور روم، دریافت که ایستادن بر روی مارماهی‏های برقی در ساحل می‏تواند با ایجاد بی‏حسی درد را تسکین دهد. برای مثال، روش‏های اولیه درمانی الکتریکی پزشکی برای درمان اختلالات عصبی و روانی، یا فلج  بیشتر از تجویز شوک الکتریکی برای بیماران بود. در پزشکی امروزی، استفاده از انرژی الکتریکی سطح پایین اکنون در طیف وسیعی از تخصص‏های پزشکی از جمله عصب‏شناسی و روانپزشکی پذیرفته شده است (1). از طرفی سلول‏های بنیادی به‏علت دارا بودن قابلیت خودنوزایی و توانایی تمایزی بالا، پتانسیل بالایی در کاربرد مهندسی بافت و طب بازساختی دارند. دو هدف عمده که در کشت این نوع سلول‏ها دنبال می‏شود، تکثیر آن‏ها در محیط کشت با حفظ پرتوانی و تمایز آن‏ها به‏سمت رده‏ی سلولی مورد نیاز است. با رشد و گسترش علم زیست‏شناسی و شناخت بیشتر کنام سلولی، مشخص شد که فاکتورهای بیوشمیایی تنها عوامل دخیل در سرنوشت سلولی نیستند. با تحقیقات گسترده‏ای که در این زمینه انجام شد، به‏این نتیجه رسیدند که برای تقلید از کنام سلولی برای رسیدن به‏هدف خاص علاوه‏بر فاکتورهای بیوشیمیایی، کنترل فاکتورهای بیوفیزیکی مانند عوامل مکانیکی، هندسی و الکتریکی نیز ضروری است (6-2). خواص الکتریکی زمینه، یک مبحث اساسی در برهمکنش سلول-بیومتریال است. McCaig و همکاران (7) تولید میدان الکتریکی را در حین فعالیتهای سلولی مثل تقسیم سلولی، گسترش و مهاجرت گزارش دادند. بعد از آن این ایده مطرح شد که می‏توان با استفاده از سیگنال‏های الکتریکی فعالیت‏های سلولی را کنترل کرد. به‏عنوان مثال با توجه به این‏که سلول‏های عصبی، عضلانی، فیبروبلاست و استئوبلاست در بدن بیشتر تحت تحریکات الکتریکی هستند، می‏توان با استفاده از این سیگنالهای الکتریکی سلول‏ها را به‏سمت سلول‏های قلبی، عروقی و عصبی تمایز داد (41-8). از طرفی درمان سرطان به‏عنوان یکی از علل اصلی مرگ و میر به‏شدت مورد توجه دانشمندان قرار دارد و استفاده از میدان الکتریکی در درمان آن نیز به‏علت مزایایی از قبیل سهولت استفاده، قیمت مناسب و عدم دردناکی رو به گسترش است (91-51).

 

مواد و روش‌ها

در این مطالعه مروری پایگاه‏های استنادی PubMed، Scopus و Google Scholar جهت یافتن مطالعات برون‏تن، درون‏تن و بالینی مربوط به تاثیرات تحریک الکتریکی بر سرنوشت سلول‏های بنیادی و آثار درمانی آن در ترمیم بافت‏ها و همچنین درمان سرطان جست‏وجو شده و مطالعات منتخب از ده سال اخیر بررسی شده‏اند.

 

نتایج

تاثیرات میدان الکتریکی بر سرنوشت سلول­های بنیادی

اعمال تحریک الکتریکی بر سلول­های بنیادی روش­های متعددی مانند اعمال جریان مستقیم، جفت شدن القایی، جفت شدن خازنی، جفت شدن شبه خازنی و سلول غلظتی با پل نمکی آگار را دارد. در این بین جفت شدن خازنی متداول‏ترین روش اعمال میدان میدان الکتریکی بر محیط کشت سلول و سلول­های موجود در آن است. از طرفی بر حسب نوع سلول، روش اعمال تحریک و شدت آن سبب امکان ایجاد تغییرات عمده و بسیار متفاوتی در سرنوشت سلول بنیادی وجود دارد (شکل1). به‏ویژه این‏که با انتخاب محیط کشت مناسب و نیز شدت مناسب میدان الکتریکی اعمال شده و روش اعمال مناسب می­توان حتی رده­های مختلف سلولی را از یک منبع سلولی به‏دست آورد (شکل2).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 1: شماتیک روش­های مختلف برای کاربرد EF در کشت­ سلول­های بنیادی، روش جفت شدن خازنی (C) متداول‏ترین روش اعمال سیگنال الکتریکی است (20)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 2: الف) رده­های مختلف تمایز یافته از یک رده سلول بنیادی تحت میدان الکتریکی. ب) شماتیک مکانیسم­های موثر بر سرنوشت سلول، که عمدتا شامل تغییرات قطبیت در غشای سلولی، تاثیر بر ورود و خروج مواد یونی و مورفوژن­ها در سلول و قطبیت سلول از طریق توزیع ناهمگون یون­ها. این تغییرات سبب آپوپتوزیس، تکثیر تمایز و مهاجرت می­شوند (20).

 

 

به‏طور کلی عملکرد الکتریکی فعال سلول­ها به‏وجود کانال­های یونی در غشای سلول و نیز مولکول­های قطبی موجود در ساختار سلول نظیر پروتئین­ها و اسیدهای آمینه بستگی دارد. علاوه‏براین اجزای اسکلت سلولی نیز که عمدتا از پروتئین ساخته شده­اند تحت تاثیر میدان الکتریکی و جریان الکتریسیته قرار دارند. در این بین تاثیر جریان الکتریسیته و میدان الکتریکی کانال­های یونی کلسیم و پتاسیم در تکثیر سلول­ها به‏خوبی شناخته شده است. در شکل 3 تاثیر سیگنال الکتریکی بر آرایش دوک تقسیم سلول و نیز تاثیرات آن بر غشای سلول نشان داده شده است. هم‏چنین نتایج نشان می­دهد میدان الکتریکی با توجه به حضور یون­ها در محیط سلول سبب قطبش سلول­ها و مهاجرت آن­ها می­شد. در شکل 4 تاثیر میدان الکتریکی بر قطبش سلول و به‏تبع آن مهاجرت سلول­های بنیادی نشان داده شده است.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 3: الف) تاثیر سیگنال الکتریکی بر آرایش دوک تقسیم سلولی، میدان الکتریکی سبب بهبود جهت‏گیری میکروتوبول­ها و به‏تبع آن تسریع در تشکیل دوک تقسیم سلولی و تقسیم سلولی و در نتیجه آن تکثیر سلولی می­شد. ب) شمای مکانیسم پیشنهادی تاثیرات میدان الکتریکی بر غشای سلولی و نیز ریز محیط درون آن که منجر به کنترل تقسیم سلولی می­شد ارایه شده است (20).

 

 

شکل 4: تاثیر میدان الکتریکی بر قطبش و مهاجرت سلول­های بنیادی الف)توزیع نامتقارن گیرنده­های سلولی در یک طرف سلول سبب القای سیگنال مهاجرت می­شد. ب) مشاهده رفتار سلول بنیادی پرتوان القایی انسانی تحت میدان الکتریکی که مهاجرت آن تحت تاثیر میدان الکتریکی به‏وضوح قابل مشاهده است. ج) فعال سازی مسیر سیگنالینگ EGFR توسط میدان الکتریکی و دخالت آن در مهاجرت سلولی (20)

 

هم‏چنین باید توجه داشت که تغییر در محتوای یونی و نیز قطبش سلول می­تواند سبب ایجاد آبشاری از مسیرهای پیام‏رسانی داخل سلولی شده و سبب تمایز سلول شد. در شکل 5 تاثیر سیگنال الکتریکی پالسی بر تمایز سلول­های بنیادی مزانشیمی به سلول­های عضله قلبی نشان داده شده است (20). علاوه‏براین نتایج برخی بررسی­ها نشان داده است که سیگنال الکتریکی سبب تمایز زدایی و تغییرات مورفولوژیکی در سلول شده است که به مکانیسم­های کانال کلسیم ارتباط داده شده است و می­تواند نقطه امید جدیدی برای تولید سلول­های پرتوان القایی به‏روش ساده­تری شد (21). علاوه‏براین باید توجه داشت جهت بهبود تاثیر سیگنال الکتریکی استفاده از داربست رسانا بسیار موثر است و امروزه مطالعات متعددی بر استفاده از این نوع داربست­ها در زمینه‏های مختلف متمرکز شده است و تاثیرات امیدوار کننده­ای در بازسازی بافت­های بیولوژیکی دارای فعالیت الکتریکی مانند ارتوپدی، عصبی و قلبی مشاهده شده است (22).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 5: تاثیر سیگنال الکتریکی پالسی بر تمایز سلول­های بنیادی مزانشیمی به سلول­های عضله قلبی. تمایز به رده قلبی ناشی از تحریک الکتریکی سلول های بنیادی مزانشیمی به‏کمک نانوذرات طلا (GNP) تحت تاثیر میدان الکتریکی. تصویر فلورسانس در گوشه بالا سمت راست، مورفولوژی لوله مانند را نشان می‏دهد که توسط سلول‏های تحت تاثیر تحریک الکتریکی با فرکانس 1 هرتز نشان داده شده است (اکتین اسکلت سلولی – سبز و هسته­ها آبی رنگ هستند) (20).

 

تاثیرات درمانی سیگنال الکتریکی بر ترمیم بافت­ها

اولین زمینه مورد توجه در پزشکی بازساختی ترمیم زخم و به‏ویژه زخم­های مزمن مانند زخم دیابتی است. به‏طورکلی روند بهبودی زخم شامل مراحل التهابی، تکثیر سلولی و بازآرایی ماتریکس خارج سلولی است. اگر روند بهبودی به‏درستی پیشرفت نکند و زخم بیش از یک ماه ادامه یابد ممکن است به‏عنوان زخم مزمن توصیف شود. تحریک الکتریکی در ترمیم زخم عمدتا شامل کاربرد جریان الکتریکی از طریق الکترودهایی است که به‏صورت مستقیم روی پوست قرار می­گیرند. استفاده از این نوع خاص پانسمان دارای الکترود تاثیر قابل توجهی بر درمان زخم‏های مزمن مانند زخم بستر در بیماران داشته است در شکل 6 تصویر این نوع از پانسمان­ها ارایه شده است (23). در مطالعات انسانی نشان داده شده است که تحریک الکتریکی باعث تسریع در بهبود زخم و افزایش ترمیم جلدی می­شود و  یک روش درمانی کمکی در جراحی پلاستیک است و می‏تواند بقای ایمپلنت دارای عروق (flap) و پیوند (ایمپلنت فاقد عروق) را بهبود بخشیده و بهبودی بعد از عمل را تسریع کند و همچنین نکروز را پس از بازسازی کاهش دهد (24). هم‏چنین مطالعات قبلی نشان داده­اند که تحریک الکتریکی (ES) باعث ایجاد رگ­زایی در انواع بافت­ها و سلول­ها می­شود. بنابراین می­تواند مشکلات ناشی از مرگ بافت­های چربی مورد استفاده در انتقال چربی اتولوگ (یک تکنیک جراحی زیبایی است) را کاهش دهد و زنده­مانی بافت را افزایش دهد که این مساله در نتیجه تحریک سلول­های بنیادی چربی موجود در بافت است (25).

سال­های طولانی از استفاده موفق از تحریک الکتریکی خارجی در بالین برای بهبود ترمیم استخوان می­گذرد (26). تحقیقات نشان داده است که این موفقیت به‏ویژه در نقایص استخوانی غیر‏قابل ترمیم تاثیر قابل ملاحظه­ای دارد و درسال­های اخیر به‏عنوان کمکی برای درمان­های مهندسی بافت استخوان برای بهینه‏سازی پتانسیل درمانی آن­ها پیشنهاد شده است. این ایده ناشی از تاثیرات مثبت تحریک الکتریکی بر مهاجرت سلول­های بنیادی، تکثیر، تمایز و چسبندگی آن­ها به داربست است که کلیه رفتارهای سلولی یاد شده برای مهندسی بافت استخوان (BTE) سودمند است. ولتاژ مورد استفاده در این مطالعات در محدوده 100میلی­ولت بر میلی­متر بوده است (27). بافت دیگر مهم در سیستم حرکتی غضروف است که ترمیم آن امروزه بسیار قابل توجه است. بررسی داده­های حیوانی و بالینی نشان داده است که تحریک الکتریکی ممکن است تکثیر سلولی را افزایش داده و سنتز مولکول­های مرتبط با ماتریکس خارج سلولی غضروف مفصلی مانند کلاژن نوعII ، اگرکان و گلیکوزآمینوگلیکان را تحریک کند (28).

بافت عصب شناخته شده­ترین بافت دارای عمل‏کرد الکتریکی است. معمولا در آسیب­های عصبی محیطی بهبودی به‏صورت ناقص صورت می­گیرد. بررسی­های برون­تن نشان داده­اند که تحریک الکتریکی رشد آکسون را هدایت می­کند و باعث مهاجرت سلول­های جهت­دار می­شود (29). یک بررسی بالینی با اعمال میدان پالسی با فرکانس 20 هرتز به‏مدت 100 میلی‏ثانیه در میدان 200 میلی‏ولت بر میلی­متر بر سلول­های بنیادی تیغه عصبی انسان نشان داده شده است که ترمیم مشاهده شده در نقص پرشده با سلول بنیادی و استفاده از تحریک الکتریکی با گروه پیوند اتولوگ قابل مقایسه بوده است (30). وجود بستر رسانا تاثیر به‏سزایی بر بهبود تمایز سلول­های بنیادی به عصب داشته است. یکی از مواد بسیار مورد توجه در این زمینه گرافن است که یافته­ها نشان داده است که حضور آن در داربست سبب بهبود فعالیت سیناپسی سلول­های عصبی می­شد (31). هم‏چنین مرور مطالعات نشان داده است که استفاده از سلول­های مو و سلول­های عصبی گانگلیونی مارپیچی  (SGN) همراه با تحریک الکتریکی می­تواند امیدهای تازه­ای در درمان ناشنوایی ایجاد کند (32). به‏علاوه بررسی تحریک الکتریکی سلول­های بنیادی مزانشیمی بر روی داربست­های رسانای پلی­کاپرولاکتون/نانولوله کربنی نشان داده است که میزان بیان ژن­های رودسپین و پیرفرین به‏عنوان مارکر­های تشخیص تمایز به سلول­های فوتورسپتور چشم در سلول­های برانگیخته الکتریکی به‏طور قابل توجهی بالاتر بود (33).

بافت­های عضله اسکلتی و همچنین عضله قلبی گروه دیگری از بافت­های دارای عملکرد الکتریکی را تشکیل می­دهند که استفاده از تحریک الکتریکی می­تواند گامی موثر در جبران ضایعات آن­ها باشد. عضله اسکلتی یک بافت الکتروشیمیایی است که برای سازمان‏دهی داخلی و عملکرد مکانیکی، به‏شدت بر تعامل با ماتریس خارج سلولی خود متکی است. ترکیب پوشش­دهی با لامینین و تحریک الکتریکی باعث ایجاد میوتیوب­های ضخیم­تر در مقایسه با نمونه­های غیر تحریک شده و نمونه­هایی پوشش داده نشده شده است. بنابراین از طریق ترکیبی از محرک­های بیوشیمیایی و الکتریکی راه جدیدی را برای توسعه بافت عضله بالغ در داربست‏های نرم سه بعدی ایجاد کرده است (34). هم‏چنین مشاهده شده است که ترکیب تحریک الکتریکی و مکانیکی سبب بهبود نیروی انقباض ماهچه از طریق بازآرایی الیاف ماتریکس خارج سلولی شده است (35). هم‏چنین بررسی تاثیر تحریک الکتریکی بر تمایز سلول­های پرتوان القایی انسانی نشان داده است که تحریک الکتریکی در ترکیب با تحریک مکانیکی سبب افزایش بازده تمایز سلول­های بنیادی به رده کاردیومیوسیت شده که می­تواند در آینده روش مناسبی جهت درمان بالینی سکته قلبی باشد (36).

 یکی از بیماری­های شایع غیرواگیر که اثرات بسیار زیان‏باری بر سلامت دارد دیابت است. سلول­های β پانکراس با ترشح انسولین (تنها هورمون قادر به کاهش غلظت گلوکز خون) نقش مهمی در هومئوستازی گلوکز دارند. اختلال در ترشح انسولین باعث افزایش قند خون به‏صورت مزمن می­شود که مشخصه دیابت نوع 2 (T2DM) است. در سال­های اخیر تحقیقات نشان داده است که اگرچه منشا این سلول­ها آندودرمال است، اما سلول­های β در بسیاری از ویژگی­ها از جمله تحریک‏پذیری الکتریکی با سلول­های عصبی اشتراک دارند (37). گروهی از محققین نشان داده­اند که درمان ترکیبی شوک حرارتی و تحریک الکتریکی خفیف ممکن است حجم سلول­های لوزالمعده را حفظ کند و هموستاز گلوکز را در دیابت بهبود بخشد (38). هم‏چنین بررسی­ حیوانی نشان داده است که تحریک الکتریکی روده (IES) باعث کاهش وزن می­شود. با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا این روش درمانی برای دیابت است یا خیر. اگرچه باعث کاهش آپوپتوزیس سلول­های β لوزالمعده شده اما هیچ تاثیری در تکثیر آن­ها نداشته است (39).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 6: پانسمان­های هوشمند دارای قابلیت تحریک الکتریکی با کاربرد درمانی جهت زخم­های مزمن مانند زخم بستر (23)

 

کاربرد درمانی سیگنال الکتریکی در درمان سرطان

استفاده از الکتروتراپی در انکولوژی کمتر واضح است و عمدتا بر اساس مطالعات حیوانی است. در سال 1959 محققان سوئیسی فرض کردند که کاربرد جریان الکتریکی باعث مهار یا کاهش رشد سلول­های در حال رشد می­شود. جریان الکتریسیته با شدت کم  می­تواند ردوکتاز ریبونوکلئوتید درگیر در سنتز DNA را مهار کند. پزشک و مهندس برق اتریشی، رودولف پکار، تأثیر جریان گالوانیک بر روی سلول­های سرطانی را در دهه 1970 بررسی کرد و درمان الکتریکی را برای مقابله با تومورهای جامد ایجاد کرد (40). درمان سرطان مبتنی بر جریان الکتریکی با شدت کم، به‏علت مزایایی مانند قیمت ارزان و اثر بخش بودن در چین بسیار توسعه یافته است. اگرچه محدودیت­هایی مانند محدودیت در شدت جریان اعمالی، عمق نفوذ و آسیب­های وارده به بافت­های مجاور سبب محدودیت به‏کارگیری آن در بالین خواهد شد، امروزه تمایل به‏سمت  استفاده از میدان الکتریکی به‏جای جریان الکتریکی به‏علت عمق نفوذ بالاتر و همچنین عملکرد انتخابی بهتر آن مشاهده می­شد (41). برخلاف میدان الکتریکی مستقیم و پیوسته که دارای اثرات تکثیر سلول است، میدان الکتریکی پالسی (nsPEF) و نیز میدان الکتریکی حاصل از جریان متناوب که به‏نام میدان درمانی تومور (TTF) بیشتر شناخته شده است، دارای اثرات آپوپتوزیس و در نتیجه کاربرد در درمان سرطان است.

میدان الکتریکی پالسی در درمان سرطان

این فناوری بر اساس طول پالس، به پالس با دامنه میلی‏ثانیه، میکروثانیه، نانوثانیه و پیکوثانیه طبقه‏بندی شده است. کاربرد غالب میدان­های الکتریکی پالسی، اصلاح نفوذپذیری غشاهای سلولی است که بعضا به‏آن الکتروپوریشن گفته می­شود و به‏روش­های مختلفی برای درمان سرطان مورد استفاده قرار گرفته است. در این روش با اعمال میدان الکتریکی به سلول‌ها، نفوذپذیری غشا سلولی افزایش می­یابد. این مساله امکان انتقال مواد شیمیایی، مواد دارویی یا DNA به سلول را فراهم میکند (همچنین این روش الکتروترنسفر نیز نامیده می‌شود). این موارد شامل معرفی ژن به سلول­های تومور برای فعال کردن پاسخ ایمنی، وارد ترکیبات با سمیت سلولی به سلول­های تومور، شروع نکروز با استفاده از الکتروپوریشن غیرقابل برگشت و شروع مرگ ایمونولوژیک و آپوپتوزیسی سلول­های سرطانی با تحریک نانو پالسی نانو ثانیه می­باشد. در این میان، پالس الکتریکی نانو ثانیه به‏عنوان فناوری توسعه یافته الکتروپوریشن کاربرد روزافزونی در درمان سرطان یافته است. این فناوری ابتدا جهت کاربردهای نظامی و همچنین در ادامه جهت کاربرد در صنایع غذایی و نیز تصفیه آب مورد استفاده واقع شده است (34،24). دو خاصیت اصلی وجود دارد که آن را از پالس­های میکروثانیه متمایز می­کند: نفوذ داخل سلولی و دامنه میدان الکتریکی بزرگ. پالس­های با دامنه نانو ثانیه­ای با توجه به دامنه بسیار کوتاه خود و نفوذ داخل سلولی می­توانند اثرات منحصر به فردی درون سلول را نشان دهند، هم‏چنین ازآن­جا که کل انرژی ارائه شده متناسب با محصول مدت زمان پالس، جریان و ولتاژ است، مدت زمان کوتاه­تر پالس باعث افزایش ولتاژ اعمال شده توسط این فاکتور 0001 (نسب به الکتروپوریشن) می­شود، بنابراین ولتاژ و جریان اعمال شده به سلول­ها و بافت می­تواند بسیار بیشتر باشد، درحالی‏که میزان گرمای بسیار کمتری ایجاد می­شد (44، 71).

مکانیسم­های محتمل برای از بین‏ رفتن سلول­های سرطانی و تومور شامل نفوذپذیری ناشی از nsPEF از غشای پلاسما و در نتیجه هجوم یون کلسیم، اتلاف پتانسیل غشای میتوکندری، که احتمالا به‏دلیل وقایع فراتر از نفوذپذیری غشای میتوکندری داخلی مانند انتشار سیتوکروم C و یا حتی فعال شدن کاسپاز است. شکل 7 مکانسیم­های مرگ سلولی ناشی از nsPEF را در سلول­های در رده سلولی لوسمی لنفوبلاستیک حاد (jurkat) نشان می­دهد (45-42). از مزایای مهم پالس الکتریکی نانوثانیه می­توان به قابلیت استفاده از آن در درمان ترکیبی با انواع درمان­های متداول از جمله جراحی، شیمی درمانی، فوتوترمال و ژن درمانی اشاره کرد (49-46). همچنین نشان داده شده است که پالس الکتریکی نانوثانیه سبب بهبود عملکرد سیستم ایمنی و افزایش حساسیت سلول‏های ایمنی نوتروفیل نسبت به سلول سرطانی شده است (50). تاکنون از این فناوری در درمان سرطان­های روده، کبد و سینه استفاده شده و نتایج قابل قبولی حاصل شده است (54-51). پالس الکتریکی با دامنه پیکو ثانیه نیز به‏نوعی توسعه پالس الکتریکی با مقیاس نانوثانیه است که دارای مدت پالس 1000 مرتبه کوتاه‏تر است. اثر درمانی این فناوری نیز با جلوگیری از رگ­زایی و حذف سلول­های سرطانی در سرطان سرویکس مشاهده شده است (55).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 7: مکانسیم­های مرگ سلولی ناشی از nsPEF در سلول­های در رده سلولی لوسمی لنفوبلاستیک حاد (42)

 

 

کاربرد میدان درمانی تومور در درمان سرطان

فناوری میدان درمانی تومور یک فناوری درمانی غیرتهاجمی است که اساس آن میدان الکتریکی متناوب و پدیده بیوفیزیکی دی‏الکتروفورزیس است و در درمان تومور­های جامد مشارکت دارد، هم‏چنین مبنای درمانی آن جلوگیری از تقسیم سلولی با ایجاد اختلال در همانندسازی ماده وراثتی از طریق ایجاد اختلال در پلیمریزاسیون آن و هم‏چنین برهم زدن دوک تقسیم و از طرفی ایجاد میدان الکتریکی ناهمگون در سلول و در نتیجه ایجاد اختلال عمل‏کردی آن در مورد سلول­های سرطانی است. به‏علاوه این میدان الکتریکی ناهم‏گون می­تواند سبب ایجاد اختلال در عمل‏کرد آنزیمی سلول که در مرحله سنتز ماده وراثتی شده و حتی سبب القای آپوپتوزیس در سلول غیرنرمال شد (57، 56، 19). در شکل 8 مکانیسم عمل‏کردی سلولی این فناوری و در شکل 9 نمونه تجهیزات آن بر روی بدن بیمار نشان داده شده است (58).

 

 

شکل 8: مکانیسم عمل‏کردی سلولیمیدان درمانی تومور. میدان الکتریکی متناوب (میدان درمانی تومور) سبب تقسیم غیرنرمال این سلول­ها و در نتیجه ایجاد اجسام آپوپتوزیسی می­شد (58).

 

 

شکل 9: نمایی از تجهیزات و نحوه استفاده از فناوری میدان درمانی توموری به‏وسیله بیماران (58)

 

نکته مثبت دیگر این درمان آن است که می­تواند به‏صورت کاملا اختصاصی عمل کند و فقط سلول­های غیر نرمال از نظر متابولیسم و رونویسی را هدف قرار دهد و آسیبی به سلول­های سالم وارد نسازد و از این رو به تایید FDA نیز رسیده است (60، 59). علاوه‏بر موارد یاد شده، میدان درمانی توموری سبب بهبود عمل‏کرد سیستم ایمنی و القای ایمنی­زایی می­شد به‏گونه­ا­ی که منجر به بهبود عمل‏کرد سلول­های بیان‏کننده آنتی­ژن دندریتیک (dendritic cell) و هم‏چنین افزایش حساسیت و عمل‏کرد سلول­های T دارای سمیت سلولی (cytotoxic T cell) می­شود که هر دوی سلول­های یاد شده نقش مهمی در مواجه با سرطان دارند (61). نکته مهم دیگر آن است که این فناوری می­تواند به‏صورت تک‏درمانی یا درمان ترکیبی با سایر درمان­ها به‏کار رود (65-62). تاکنون فناوری یاد شده بیشتر در مورد سرطان گلیوبلاستوما مورد استفاده قرار گرفته است و توانسته است نقش بسیار مهمی در بهبود زنده‏مانی بیماران ایفا کند، در شکل 10 تاثیر به‏کارگیری هم‏زمان این فناوری همراه با داروی ضدسرطان تموزولومید (TMZ) در زنده­مانی بیماران با سرطان گلیوبلاستوما نشان داده شده است (68-66). همچنین تاکنون به‏جز سرطان گلیوبلاستوما از این فناوری در درمان سرطان ریه نیز استفاده شده است (69).

 

 

 

شکل 10: تاثیر بکارگیری همزمان میدان درمانی تومور(TTF) همراه با داروی ضد‏سرطان تموزولومید (TMZ) بر زنده­مانی بیماران با سرطان گلیوبلاستوما (67)

 

تحریک الکتریکی و کمک به کاهش عوارض جانبی سرطان

یکی از دشواری­های درمان سرطان که سبب کاهش شدید کیفیت بیماران مبتلا به سرطان شده است، عوارض جانبی ناشی از داروهای آن و هم‏چنین ناتوانی­های ایجاد شده در اثر خود بیماری و یا راهبردهای درمانی آن مانند جراحی است. مطالعات نشان داده است که تحریک الکتریکی به‏عنوان روشی کارا نه‏تنها در درمان سرطان، بلکه در کاهش عوارض ناشی از داروهای مورد استفاده و یا ناتوانی­های ناشی از درمان آن ایفا کند (77-70).

 

نتیجه­گیری

تحریک الکتریکی می­تواند سبب القای رشد، تمایز و یا حتی مهاجرت در سلول­های بنیادی شد که در پزشکی بازساختی جهت بازسازی بافت­ها از اهمیت ویژه­ای برخوردار هستند. همچنین تحریک الکتریکی سبب ایجاد رگ­زایی و بهبود چسبندگی سلول­ها به داربست می­شد. مهم­ترین مساله در بهبود کارآیی تحریک الکتریکی استفاده از داربست رسانا است. استفاده از تحریک الکتریکی به‏تنهایی یا همراه با سایر سیگنال­های شیمیایی و فیزیکی امیدهای فراوانی جهت بازساخت بسیاری از ارگان­ها را ایجاد کرده است. از طرفی میدان الکتریکی پالسی به‏ویژه میدان الکتریکی نانوپالس، از طریق فعال کردن مکانیسمهای درون سلولی به‏طور موثری سبب القای آپوپتوزیس و مرگ سلول­های سرطانی می­شد. هم‏چنین میدان الکتریکی حاصل از جریان متناوب نیز به‏طور موثری سبب اختلال در تکثیر سلول­های سرطانی و القای آپوپتوزیس در آن­ها می­شد. مزایای مشترک درمان­های یاد شده بهبود عمل‏کرد سیستم ایمنی، امکان استفاده به‏صورت ترکیبی با سایر درمان­ها، سهولت انجام، غیرتهاجمی بودن و نیز قیمت مناسب آن­ها است. هم‏چنین بررسی­ها نشان می­دهد درمان­های الکتریکی نه‏تنها به‏درمان سرطان کمک می­کنند، بلکه سبب کاهش عوارض جانبی ناشی از درمان و بهبود قابل ملاحظه کیفیت زندگی بیماران میشوند. در نتیجه می­توان گفت، استفاده از تحریک الکتریکی و به‏کارگیری مبانی بیوالکتریک می­تواند سبب ایجاد پیشرفت عظیم در پزشکی بازساختی، درمان سرطان و در نتیجه بهبود طول عمر و کیفیت زندگی بیماران می­شد.   

مراجع
1. Wyszyńska E, Wiśniewska S, Krawczyk A, Mróz J, Korzeniewska E, Kinga W, editors. Electrotherapy – Therapy Possibilities Across the Ages and Today. 2019 Applications of Electromagnetics in Modern Engineering and Medicine (PTZE); 2019 9-12 June 2019.
2. Ai J, Kiasat-Dolatabadi A, Ebrahimi-Barough S, Ai A, et al. Polymeric scaffolds in neural tissue engineering: a review. Archives of Neuroscience. 2014;1(1):15-20.
3. Tavakol S, Mousavi SMM, Tavakol B, Hoveizi E, et al. Mechano-transduction signals derived from self-assembling peptide nanofibers containing long motif of laminin influence neurogenesis in in-vitro and in-vivo. Molecular neurobiology. 2017; 54(4): 2483-96.
4. Rezapour-Lactoee A, Yeganeh H, Ostad SN, Gharibi R, et al. Thermoresponsive polyurethane/siloxane membrane for wound dressing and cell sheet transplantation: in-vitro and in-vivo studies. Materials Science and Engineering: C. 2016; 69: 804-14.
5. Tavakol S, Aligholi H, Gorji A, Eshaghabadi A, et al. Thermogel nanofiber induces human endometrial‐derived stromal cells to neural differentiation: in vitro and in vivo studies in rat. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 2014; 102(12): 4590-7.
6. Mirzaei E, Ai J, Ebrahimi-Barough S, Verdi J, et al. The differentiation of human endometrial stem cells into neuron-like cells on electrospun PAN-derived carbon nanofibers with random and aligned topographies. Molecular neurobiology. 2016; 53(7): 4798-808.
7. McCaig, Colin D., et al. "Controlling cell behavior electrically: current views and future potential." Physiological reviews (2005).
8. Zahra Eivazizadeh AS, Mohammad Ali Shokrgozar. Biomaterials Engineering as Stem Cells’ Niche New Cellular and Molecular Biotechnology Journal. 2018;8(32): 9-30.
9. Hasanzadeh E, Ebrahimi‐Barough S, Mirzaei E, Azami M, et al. Preparation of fibrin gel scaffolds containing MWCNT/PU nanofibers for neural tissue engineering. Journal of Biomedical Materials Research Part A. 2019;107(4):802-14.
10. Mirzaei E, Ai J, Sorouri M, Ghanbari H, et al. Functionalization of PAN-based electrospun carbon nanofibers by acid oxidation: study of structural, electrical and mechanical properties. Fullerenes, Nanotubes and Carbon Nanostructures. 2015;23(11):930-7.
11. Baheiraei N, Yeganeh H, Ai J, Gharibi R, et al. Synthesis, characterization and antioxidant activity of a novel electroactive and biodegradable polyurethane for cardiac tissue engineering application. Materials Science and Engineering: C. 2014;44:24-37.
12. Ai J, Heidari KS, Ghorbani F, Ejazi F, et al. Fabrication of coated-collagen electrospun PHBV nanofiber film by plasma method and its cellular study. Journal of Nanomaterials. 2011; 2011: 1-8.
13. Ai J, Ebrahimi S, Khoshzaban A, Kashi TJ, et al. Tissue engineering using human mineralized bone xenograft and bone marrow mesenchymal stem cells allograft in healing of tibial fracture of experimental rabbit model. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2012;14(2):96-103.
14. Ai J, Shahverdi AR, Barough SE, Kouchesfehani HM, et al. Derivation of adipocytes from human endometrial stem cells (EnSCs). Journal of reproduction & infertility. 2012;13(3):151.
15. Sengupta, Somoshree, and Vamsi K. Balla. A review on the use of magnetic fields and ultrasound for non-invasive cancer treatment. Journal of advanced research 14 (2018): 97-111.
16. Tandon B, Magaz A, Balint R, Blaker JJ, et al. Electroactive biomaterials: Vehicles for controlled delivery of therapeutic agents for drug delivery and tissue regeneration. Advanced drug delivery reviews. 2018;129:148-68.
17. Nuccitelli R. Application of pulsed electric fields to cancer therapy. Bioelectricity. 2019;1(1):30-4.
18. Wang P, Sun S, Ma H, Sun S, et al. Treating tumors with minimally invasive therapy: A review. Materials Science and Engineering: C. 2020;108:110198.
19. Pless M, Weinberg U. Tumor treating fields: concept, evidence and future. Expert opinion on investigational drugs. 2011; 20(8): 1099-106.
20. Thrivikraman G, Boda SK, Basu B. Unraveling the mechanistic effects of electric field stimulation towards directing stem cell fate and function: A tissue engineering perspective. Biomaterials. 2018; 150: 60-86.
21. Imani M, Kazemi S, Saviz M, Farahmand L, et al. Morphological Changes Induced By Extremely Low‐Frequency Electric Fields. Bioelectromagnetics. 2019; 40(6): 375-390.
22. Solazzo M, O'Brien FJ, Nicolosi V, Monaghan MG. The rationale and emergence of electroconductive biomaterial scaffolds in cardiac tissue engineering. APL bioengineering. 2019; 3(4): 041501.
23. Kloth LC. Electrical stimulation technologies for wound healing. Advances in wound care. 2014; 3(2): 81-90.
24. Thakral G, LaFontaine J, Najafi B, Talal TK, Kim P, et al. Electrical stimulation to accelerate wound healing. Diabetic foot & ankle. 2013; 4(1): 22081.
25. Beugels J, Molin DG, Ophelders DR, Rutten T, et al. Electrical stimulation promotes the angiogenic potential of adipose-derived stem cells. Scientific reports. 2019; 9(1): 1-10.
26. Bhavsar MB, Leppik L, Oliveira KMC, Barker JH. Electrical stimulation–fracture treatment: new insights into the underlying mechanisms. Bioelectronics in Medicine. 2019; 2(1): 5-7.
27. Eischen-Loges M, Oliveira KM, Bhavsar MB, Barker JH, et al . Pretreating mesenchymal stem cells with electrical stimulation causes sustained long-lasting pro-osteogenic effects. PeerJ. 2018; 6: e4959.
28. Vaca-González JJ, Guevara JM, Moncayo MA, Castro-Abril H, et al. Biophysical stimuli: a review of electrical and mechanical stimulation in hyaline cartilage. Cartilage. 2019; 10(2): 157-72.
29. Zhu R, Sun Z, Li C, Ramakrishna S, et al. Electrical stimulation affects neural stem cell fate and function in vitro. Experimental neurology. 2019:112963.
30. Du J, Zhen G, Chen H, Zhang S, et al. Optimal electrical stimulation boosts stem cell therapy in nerve regeneration. Biomaterials. 2018;181:347-59.
31. Guo R, Zhang S, Xiao M, Qian F, et al. Accelerating bioelectric functional development of neural stem cells by graphene coupling: implications for neural interfacing with conductive materials. Biomaterials. 2016;106:193-204.
32. Tang M, Yan X, Tang Q, Guo R, et al. Potential Application of Electrical Stimulation in Stem Cell-Based Treatment against Hearing Loss. Neural plasticity. 2018; 2018: 1-6.
33. Nekouian S, Sojoodi M, Nadri S. Fabrication of conductive fibrous scaffold for photoreceptor differentiation of mesenchymal stem cell. Journal of cellular physiology. 2019; 234(9): 15800-15808.
34. Iberite F, Gerges I, Vannozzi L, Marino A, et al. Combined Effects of Electrical Stimulation and Protein Coatings on Myotube Formation in a Soft Porous Scaffold. Annals of biomedical engineering. 2019: 48(2): 734-746.
35. Kim H, Kim M-C, Asada HH. Extracellular matrix remodelling induced by alternating electrical and mechanical stimulations increases the contraction of engineered skeletal muscle tissues. Scientific reports. 2019; 9(1): 2732.
36. Ma R, Liang J, Huang W, Guo L, et al. Electrical stimulation enhances cardiac differentiation of human induced pluripotent stem cells for myocardial infarction therapy. Antioxidants & redox signaling. 2018; 28(5): 371-84.
37. Rorsman P, Ashcroft FM. Pancreatic beta-Cell Electrical Activity and Insulin Secretion: Of Mice and Men. Physiological reviews. 2018; 98(1): 117-214.
38. Kondo T, Sasaki K, Matsuyama R, Morino-Koga S, et al. Hyperthermia with mild electrical stimulation protects pancreatic β-cells from cell stresses and apoptosis. Diabetes. 2012; 61(4): 838-47.
39. Ouyang X, Li S, Tan Y, Lin L, et al. Intestinal electrical stimulation attenuates hyperglycemia and prevents loss of pancreatic beta cells in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats. Nutrition & diabetes. 2019; 9(1): 4.
40. Hills A, Stebbing J. Electrotherapy: Enlightening modern medicine. The Lancet Oncology. 2014; 10(15): 1060-1.
41. Sequeira C, Cardoso D. Electrotherapy, a recent mode for anticancer treatment. Ciência & Tecnologia dos Materiais. 2014; 26(2): 126-30.
42. Beebe SJ. Bioelectrics in basic science and medicine: impact of electric fields on cellular structures and functions. Journal of Nanomedicine & Nanotechnology. 2013;4(2): 1-8.
43. Buchmann L, Mathys A. Perspective on Pulsed Electric Field Treatment in the Bio-based Industry. Frontiers in bioengineering and biotechnology. 2019;7:265.
44. Beebe SJ, Fox P, Rec L, Somers K, et al. Nanosecond pulsed electric field (nsPEF) effects on cells and tissues: apoptosis induction and tumor growth inhibition. IEEE Transactions on plasma science. 2002; 30(1): 286-92.
45. Beebe SJ. Mechanisms of Nanosecond Pulsed Electric Field (NsPEF)-induced cell death in cells and tumors. Journal of Nanomedicine Research. 2015; 2(1): 1-5.
46. Chen R, Chen X, Beebe SJ. Nanosecond pulsed electric field (nsPEF) ablation as an alternative or adjunct to surgery for treatment of cancer. Surgery: Current Research. 2013; 812: 1-9.
47. Yin S, Chen X, Xie H, Zhou L, et al. Nanosecond pulsed electric field (nsPEF) enhance cytotoxicity of cisplatin to hepatocellular cells by microdomain disruption on plasma membrane. Experimental cell research. 2016; 346(2): 233-40.
48. Paganin-Gioanni A, Rols M-P, Teissié J, Golzio M. Cyclin B1 knockdown mediated by clinically approved pulsed electric fields siRNA delivery induces tumor regression in murine melanoma. International journal of pharmaceutics. 2020;573:118732.
49. Kulbacka J. Nanosecond pulsed electric fields (nsPEFs) impact and enhanced Photofrin II® delivery in photodynamic reaction in cancer and normal cells. Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2015; 12(4): 621-9.
50. Koga T, Morotomi-Yano K, Sakugawa T, Saitoh H, et al. Nanosecond pulsed electric fields induce extracellular release of chromosomal DNA and histone citrullination in neutrophil-differentiated HL-60 cells. Scientific reports. 2019; 9(1): 1-13.
51. Rossi A, Pakhomova O, Mollica PA, Casciola M, et al. Nanosecond Pulsed Electric Fields Induce Endoplasmic Reticulum Stress Accompanied by Immunogenic Cell Death in Murine Models of Lymphoma and Colorectal Cancer. Cancers. 2019; 11(12): 2034.
52. Chen R, Sain NM, Harlow KT, Chen Y-J, et al. A protective effect after clearance of orthotopic rat hepatocellular carcinoma by nanosecond pulsed electric fields. European Journal of Cancer. 2014; 50(15): 2705-13.
53. Yin S, Chen X, Hu C, Zhang X, et al. Nanosecond pulsed electric field (nsPEF) treatment for hepatocellular carcinoma: a novel locoregional ablation decreasing lung metastasis. Cancer Letters. 2014; 346(2): 285-91.
54. Wu S, Wang Y, Guo J, Chen Q, et al. Nanosecond pulsed electric fields as a novel drug free therapy for breast cancer: an in vivo study. Cancer letters. 2014; 343(2): 268-74.
55. Wu L, Yao C, Xiong Z, Zhang R, et al. The effects of a picosecond pulsed electric field on angiogenesis in the cervical cancer xenograft models. Gynecologic oncology. 2016; 141(1): 175-81.
56. Davies AM, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Annals of the New York Academy of Sciences. 2013; 1291(1): 86-95.
57. Wong ET. Alternating electric fields therapy in oncology: A practical guide to clinical applications of tumor treating fields: Springer; 2016.
58. Weinberg U. Novocure's Tumor Treating Fields: Innovative brain cancer therapy with survival and safety benefits. Nature. 2018; 561(7724): 1-4.
59. Silginer M, Weller M, Stupp R, Roth P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell death & disease. 2017; 8(4): e2753-e.
60. Wenger C, Miranda PC, Salvador R, Thielscher A, et al. A review on tumor-treating fields (TTFields): clinical implications inferred from computational modeling. IEEE Reviews in Biomedical Engineering. 2018;11:195-207.
61. Mun EJ, Babiker HM, Weinberg U, Kirson ED, et al. Tumor-treating fields: a fourth modality in cancer treatment. Clinical Cancer Research. 2018; 24(2): 266-75.
62. Branter J, Basu S, Smith S. Tumour treating fields in a combinational therapeutic approach. Oncotarget. 2018; 9(93): 36631.
63. Bender E, Kozak K, Howard S, Hayes L, et al. The effect of Optune™ tumor treating fields transducer arrays on skin radiation dose during radiotherapy. Journal of Clinical Neuroscience. 2017;42:172-5.
64. Kessler AF, Linsenmann T, Westermaier T, Wolber W, et al. Complete radiological response following subtotal resection in three glioblastoma patients under treatment with Tumor Treating Fields. Oncology Letters. 2020; 19(1): 557-61.
65. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, et al. Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma (STELLAR): a multicentre, single-arm phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2019; 20(12): 1702-9.
66. Anthony P, McArdle S, McHugh M, editors. Tumor Treating Fields: Adjuvant Treatment for High-grade Gliomas. Seminars in oncology nursing; 2018; 34(5): 454-464.
67. Mehta M, Wen P, Nishikawa R, Reardon D, et al. Critical review of the addition of tumor treating fields (TTFields) to the existing standard of care for newly diagnosed glioblastoma patients. Critical reviews in oncology/hematology. 2017;111:60-5.
68. Ornelas AS, Porter AB, Sharma A, Knox MG, et al. What is the role of tumor-treating fields in newly diagnosed glioblastoma? The neurologist. 2019; 24(2): 71-3.
69. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, et al. A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer. Lung cancer. 2013; 81(3): 445-50.
70. Loh J, Gulati A. The use of transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) in a major cancer center for the treatment of severe cancer-related pain and associated disability. Pain Medicine. 2015; 16(6): 1204-10.
71. Li W-h, Li D. Effect of electrical stimulation for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with liver cancer. Medicine. 2019;98(16): e15255.
72. Yu T, Tang H-y, Wang T-s, Wei W. Effectiveness of electrical stimulation for postoperative pain in patients with osteosarcoma: A systematic review protocol of clinical controlled trial. Medicine. 2019; 98(32): e16783.
73. Dou P-H, Zhang D-F, Su C-H, Zhang X-L, et al. Electrical stimulation on adverse events caused by chemotherapy in patients with cervical cancer: A protocol for a systematic review of randomized controlled trial. Medicine. 2019;98(7): e14609.
74. Costa DR, Silva-Arone MMAd, Rubira CMF, Santos PSdS, Berretin-Felix G, editors. Immediate effect of neuromuscular electrical stimulation on deglutition after treatment of laryngeal cancer: a case report. CoDAS; SciELO Brasil. 2019; 31(3): 1-5.
75. Yennurajalingam S, Kang D-H, Hwu W-J, Padhye NS, et al. Cranial electrotherapy stimulation for the management of depression, anxiety, sleep disturbance, and pain in patients with advanced cancer: a preliminary study. Journal of pain and symptom management. 2018; 55(2): 198-206.
76. Yennu S, Kang DH, Hwu W-J, Padhye NS, et al. Cranial electrotherapy stimulation for the management of depression, anxiety, sleep disturbance, and pain in patients with advanced cancer: A preliminary study. J Pain Symptom Manage. 2017; 55(2): 198-206.
77. Paim ÉD, Berbert MCB, Zanella VG, Macagnan FE, editors. Electrical stimulation in the treatment of radiotherapy-induced hyposalivation. CoDAS; SciELO Brasil. 2019; 31(4):1-7.
سلول و بافت
دوره 11، شماره 2
تیر 1399
صفحه 139-153
فایل ها
سابقه مقاله
  • تاریخ دریافت: 17 دی 1399
  • تاریخ پذیرش: 17 دی 1399
  • تاریخ اولین انتشار: 17 دی 1399
اشتراک گذاری
ارجاع به این مقاله
آمار