نوع مقاله : علمی - پژوهشی
نویسندگان
1 دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده فناوری های نوین پزشکی، گروه مهندسی بافت و علوم سلولی کاربردی، تهران، ایران
2 دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم دارویی، گروه شیمی دارویی، تهران، ایران
3 دانشگاه علوم پزشکی تهران، دانشکده پزشکی، گروه آناتومی، تهران، ایران
4 پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی ایران، پژوهشکده فرآیند، گروه مهندسی پلاستیک، تهران، ایران
چکیده
وجود عملکرد الکتریکی در اعضای بدن مانند دستگاه عصبی، قلب و استخوان سبب شده است که یکی از روشهای درمانی پرکاربرد به نام الکتروتراپی به ویژه در تسکین دردهای مضمن کاربرد فراوان داشته باشد. از طرفی پیشرفت علوم پزشکی در حوزه سلولهای بنیادی و پزشکی بازساختی نویدهای بسیاری را در درمان ایجاد کرده است. همچنین اخیرا درمانهای بر پایه میدان الکتریکی کاربرد وسیعی در درمان سرطان یافتهاند. مسائل اصلی در پزشکی بازساختی، تکثیر سلولهای بنیادی بهمیزان مورد نیاز و هدایت آنها بهسمت تمایز به بافت هدف است. تحریک با میدان الکتریکی (EF) میتواند نقش مهمی در ایجاد پاسخهای مناسب سلولهای بنیادی و هدایت تمایز سلولهای بنیادی بهسمت استخوانزایی/ نورونزایی/ کاردیومیوژنز ایفا کند. میدان الکتریکی با پالس نانو ثانیه و همچنین میدان الکتریکی درمانی تومور امروزه توجه بسیار زیادی را جهت درمان سرطان بهخود جلب کردهاند. مسیرهای اصلی سیگنالینگ و پاسخهای سلولی که با تحریک الکتریکی حاصل میشوند، شامل گونههای اکسیژن فعال و پروتئینهای شوک حرارتی، نوسان غلظت یون کلسیم داخل سلولی، تولیدATP ، خوشهبندی یا تجمع مجدد گیرندههای سطح سلول، بازسازی اسکلت سلولی میباشند که بر سرنوشت سلول بنیادی موثر هستند. همچنین عدم دردناکی، سهولت و نیز قیمت مناسب سبب شده است تا درمان سرطان با میدان الکتریکی کاربرد روزافزونی داشته باشد. در این پژوهش تلاش شده تا مرور مختصری بر تاثیرات سیگنال الکتریکی بر رفتار سلول های بنیادی و همچنین نمونههایی از آثار درمانی آنها در درمان ضایعات بافتی و نیز سرطان انجام گیرد.
تازه های تحقیق
-
کلیدواژهها
عنوان مقاله [English]
A Review of the Impact of Electrical Stimulation on the Stem Cells Fate and Its Application in Regenerative Medicine and Cancer Treatment
نویسندگان [English]
- AR Farmani 1
- M Mohammad Salehi 2
- F Mahdavinezhad 3
- M Kouhestani 1
- S Mohammadi 4
- J Ai 1
1 Tissue Engineering and Applied Cell Sciences Department, Faculty of Advanced Technologies in Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
2 Pharmaceutical Chemistry Department, Pharmaceutical Science Branch Islamic Azad University, Tehran, Iran.
3 Anatomy Department-School of Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
4 Department of Plastic Engineering, Faculty of Polymer Processing, Iran Polymer and Petrochemical Institute, Tehran, Iran.
چکیده [English]
The electrical functions of the organs of the body, such as the nervous system and the bone marrow, has led to the use of one of the most widely used therapies called electrotherapy, especially in relieving pain. On the other hand, advancement of medical science in the field of stem cells and regenerative medicine has made many perspective in treatment. Electric field-based therapies have recently been widely used in the treatment of cancer. The main issues in regenerative medicine are the proliferation of stem cells to the required extent and their guidance towards differentiation into the target tissue. Electric field stimulation (EF) can also play an important role in generating appropriate stem cell responses and guiding stem cell differentiation through osteogenesis/neurogenesis/cardiomyogenesis. Nanosecond pulsed electric field as well as the tumor treating field have attracted a lot of attention today for the treatment of cancer. Major signaling pathways and cellular responses elicited by electrical stimulation are included reactive oxygen species and heat shock proteins, intracellular calcium ion fluctuation, so ATP production, clustering or re-accumulation of cell surface receptors, Skeletal regeneration and so on that they can affect the stem cell fate. Also, none invasive, ease of usage, and reasonable price have caused that the treatment of cancer with an electric field to be increasingly used. This study seeks to provide a brief overview of the effects of electrical signals on the behavior of stem cells, as well as examples of their therapeutic effects in the treatment of tissue lesions and cancer.
کلیدواژهها [English]
- Stem cells
- electrical stimulation
- regenerative medicine
- therapeutic effects
- cancer treatment
مقدمه
نیروی برق یک نیاز اساسی در زندگی روزانه ماست. الکتروتراپی، کاربرد انرژی الکتریکی برای درمان اختلالات پزشکی به سال 46 میلادی برمیگردد که اسکرسبونیوس لارجوس، پزشک کلودیوس امپراتور روم، دریافت که ایستادن بر روی مارماهیهای برقی در ساحل میتواند با ایجاد بیحسی درد را تسکین دهد. برای مثال، روشهای اولیه درمانی الکتریکی پزشکی برای درمان اختلالات عصبی و روانی، یا فلج بیشتر از تجویز شوک الکتریکی برای بیماران بود. در پزشکی امروزی، استفاده از انرژی الکتریکی سطح پایین اکنون در طیف وسیعی از تخصصهای پزشکی از جمله عصبشناسی و روانپزشکی پذیرفته شده است (1). از طرفی سلولهای بنیادی بهعلت دارا بودن قابلیت خودنوزایی و توانایی تمایزی بالا، پتانسیل بالایی در کاربرد مهندسی بافت و طب بازساختی دارند. دو هدف عمده که در کشت این نوع سلولها دنبال میشود، تکثیر آنها در محیط کشت با حفظ پرتوانی و تمایز آنها بهسمت ردهی سلولی مورد نیاز است. با رشد و گسترش علم زیستشناسی و شناخت بیشتر کنام سلولی، مشخص شد که فاکتورهای بیوشمیایی تنها عوامل دخیل در سرنوشت سلولی نیستند. با تحقیقات گستردهای که در این زمینه انجام شد، بهاین نتیجه رسیدند که برای تقلید از کنام سلولی برای رسیدن بههدف خاص علاوهبر فاکتورهای بیوشیمیایی، کنترل فاکتورهای بیوفیزیکی مانند عوامل مکانیکی، هندسی و الکتریکی نیز ضروری است (6-2). خواص الکتریکی زمینه، یک مبحث اساسی در برهمکنش سلول-بیومتریال است. McCaig و همکاران (7) تولید میدان الکتریکی را در حین فعالیتهای سلولی مثل تقسیم سلولی، گسترش و مهاجرت گزارش دادند. بعد از آن این ایده مطرح شد که میتوان با استفاده از سیگنالهای الکتریکی فعالیتهای سلولی را کنترل کرد. بهعنوان مثال با توجه به اینکه سلولهای عصبی، عضلانی، فیبروبلاست و استئوبلاست در بدن بیشتر تحت تحریکات الکتریکی هستند، میتوان با استفاده از این سیگنالهای الکتریکی سلولها را بهسمت سلولهای قلبی، عروقی و عصبی تمایز داد (41-8). از طرفی درمان سرطان بهعنوان یکی از علل اصلی مرگ و میر بهشدت مورد توجه دانشمندان قرار دارد و استفاده از میدان الکتریکی در درمان آن نیز بهعلت مزایایی از قبیل سهولت استفاده، قیمت مناسب و عدم دردناکی رو به گسترش است (91-51).
مواد و روشها
در این مطالعه مروری پایگاههای استنادی PubMed، Scopus و Google Scholar جهت یافتن مطالعات برونتن، درونتن و بالینی مربوط به تاثیرات تحریک الکتریکی بر سرنوشت سلولهای بنیادی و آثار درمانی آن در ترمیم بافتها و همچنین درمان سرطان جستوجو شده و مطالعات منتخب از ده سال اخیر بررسی شدهاند.
نتایج
تاثیرات میدان الکتریکی بر سرنوشت سلولهای بنیادی
اعمال تحریک الکتریکی بر سلولهای بنیادی روشهای متعددی مانند اعمال جریان مستقیم، جفت شدن القایی، جفت شدن خازنی، جفت شدن شبه خازنی و سلول غلظتی با پل نمکی آگار را دارد. در این بین جفت شدن خازنی متداولترین روش اعمال میدان میدان الکتریکی بر محیط کشت سلول و سلولهای موجود در آن است. از طرفی بر حسب نوع سلول، روش اعمال تحریک و شدت آن سبب امکان ایجاد تغییرات عمده و بسیار متفاوتی در سرنوشت سلول بنیادی وجود دارد (شکل1). بهویژه اینکه با انتخاب محیط کشت مناسب و نیز شدت مناسب میدان الکتریکی اعمال شده و روش اعمال مناسب میتوان حتی ردههای مختلف سلولی را از یک منبع سلولی بهدست آورد (شکل2).
شکل 1: شماتیک روشهای مختلف برای کاربرد EF در کشت سلولهای بنیادی، روش جفت شدن خازنی (C) متداولترین روش اعمال سیگنال الکتریکی است (20)
شکل 2: الف) ردههای مختلف تمایز یافته از یک رده سلول بنیادی تحت میدان الکتریکی. ب) شماتیک مکانیسمهای موثر بر سرنوشت سلول، که عمدتا شامل تغییرات قطبیت در غشای سلولی، تاثیر بر ورود و خروج مواد یونی و مورفوژنها در سلول و قطبیت سلول از طریق توزیع ناهمگون یونها. این تغییرات سبب آپوپتوزیس، تکثیر تمایز و مهاجرت میشوند (20).
بهطور کلی عملکرد الکتریکی فعال سلولها بهوجود کانالهای یونی در غشای سلول و نیز مولکولهای قطبی موجود در ساختار سلول نظیر پروتئینها و اسیدهای آمینه بستگی دارد. علاوهبراین اجزای اسکلت سلولی نیز که عمدتا از پروتئین ساخته شدهاند تحت تاثیر میدان الکتریکی و جریان الکتریسیته قرار دارند. در این بین تاثیر جریان الکتریسیته و میدان الکتریکی کانالهای یونی کلسیم و پتاسیم در تکثیر سلولها بهخوبی شناخته شده است. در شکل 3 تاثیر سیگنال الکتریکی بر آرایش دوک تقسیم سلول و نیز تاثیرات آن بر غشای سلول نشان داده شده است. همچنین نتایج نشان میدهد میدان الکتریکی با توجه به حضور یونها در محیط سلول سبب قطبش سلولها و مهاجرت آنها میشد. در شکل 4 تاثیر میدان الکتریکی بر قطبش سلول و بهتبع آن مهاجرت سلولهای بنیادی نشان داده شده است.
شکل 3: الف) تاثیر سیگنال الکتریکی بر آرایش دوک تقسیم سلولی، میدان الکتریکی سبب بهبود جهتگیری میکروتوبولها و بهتبع آن تسریع در تشکیل دوک تقسیم سلولی و تقسیم سلولی و در نتیجه آن تکثیر سلولی میشد. ب) شمای مکانیسم پیشنهادی تاثیرات میدان الکتریکی بر غشای سلولی و نیز ریز محیط درون آن که منجر به کنترل تقسیم سلولی میشد ارایه شده است (20).
شکل 4: تاثیر میدان الکتریکی بر قطبش و مهاجرت سلولهای بنیادی الف)توزیع نامتقارن گیرندههای سلولی در یک طرف سلول سبب القای سیگنال مهاجرت میشد. ب) مشاهده رفتار سلول بنیادی پرتوان القایی انسانی تحت میدان الکتریکی که مهاجرت آن تحت تاثیر میدان الکتریکی بهوضوح قابل مشاهده است. ج) فعال سازی مسیر سیگنالینگ EGFR توسط میدان الکتریکی و دخالت آن در مهاجرت سلولی (20)
همچنین باید توجه داشت که تغییر در محتوای یونی و نیز قطبش سلول میتواند سبب ایجاد آبشاری از مسیرهای پیامرسانی داخل سلولی شده و سبب تمایز سلول شد. در شکل 5 تاثیر سیگنال الکتریکی پالسی بر تمایز سلولهای بنیادی مزانشیمی به سلولهای عضله قلبی نشان داده شده است (20). علاوهبراین نتایج برخی بررسیها نشان داده است که سیگنال الکتریکی سبب تمایز زدایی و تغییرات مورفولوژیکی در سلول شده است که به مکانیسمهای کانال کلسیم ارتباط داده شده است و میتواند نقطه امید جدیدی برای تولید سلولهای پرتوان القایی بهروش سادهتری شد (21). علاوهبراین باید توجه داشت جهت بهبود تاثیر سیگنال الکتریکی استفاده از داربست رسانا بسیار موثر است و امروزه مطالعات متعددی بر استفاده از این نوع داربستها در زمینههای مختلف متمرکز شده است و تاثیرات امیدوار کنندهای در بازسازی بافتهای بیولوژیکی دارای فعالیت الکتریکی مانند ارتوپدی، عصبی و قلبی مشاهده شده است (22).
شکل 5: تاثیر سیگنال الکتریکی پالسی بر تمایز سلولهای بنیادی مزانشیمی به سلولهای عضله قلبی. تمایز به رده قلبی ناشی از تحریک الکتریکی سلول های بنیادی مزانشیمی بهکمک نانوذرات طلا (GNP) تحت تاثیر میدان الکتریکی. تصویر فلورسانس در گوشه بالا سمت راست، مورفولوژی لوله مانند را نشان میدهد که توسط سلولهای تحت تاثیر تحریک الکتریکی با فرکانس 1 هرتز نشان داده شده است (اکتین اسکلت سلولی – سبز و هستهها آبی رنگ هستند) (20).
تاثیرات درمانی سیگنال الکتریکی بر ترمیم بافتها
اولین زمینه مورد توجه در پزشکی بازساختی ترمیم زخم و بهویژه زخمهای مزمن مانند زخم دیابتی است. بهطورکلی روند بهبودی زخم شامل مراحل التهابی، تکثیر سلولی و بازآرایی ماتریکس خارج سلولی است. اگر روند بهبودی بهدرستی پیشرفت نکند و زخم بیش از یک ماه ادامه یابد ممکن است بهعنوان زخم مزمن توصیف شود. تحریک الکتریکی در ترمیم زخم عمدتا شامل کاربرد جریان الکتریکی از طریق الکترودهایی است که بهصورت مستقیم روی پوست قرار میگیرند. استفاده از این نوع خاص پانسمان دارای الکترود تاثیر قابل توجهی بر درمان زخمهای مزمن مانند زخم بستر در بیماران داشته است در شکل 6 تصویر این نوع از پانسمانها ارایه شده است (23). در مطالعات انسانی نشان داده شده است که تحریک الکتریکی باعث تسریع در بهبود زخم و افزایش ترمیم جلدی میشود و یک روش درمانی کمکی در جراحی پلاستیک است و میتواند بقای ایمپلنت دارای عروق (flap) و پیوند (ایمپلنت فاقد عروق) را بهبود بخشیده و بهبودی بعد از عمل را تسریع کند و همچنین نکروز را پس از بازسازی کاهش دهد (24). همچنین مطالعات قبلی نشان دادهاند که تحریک الکتریکی (ES) باعث ایجاد رگزایی در انواع بافتها و سلولها میشود. بنابراین میتواند مشکلات ناشی از مرگ بافتهای چربی مورد استفاده در انتقال چربی اتولوگ (یک تکنیک جراحی زیبایی است) را کاهش دهد و زندهمانی بافت را افزایش دهد که این مساله در نتیجه تحریک سلولهای بنیادی چربی موجود در بافت است (25).
سالهای طولانی از استفاده موفق از تحریک الکتریکی خارجی در بالین برای بهبود ترمیم استخوان میگذرد (26). تحقیقات نشان داده است که این موفقیت بهویژه در نقایص استخوانی غیرقابل ترمیم تاثیر قابل ملاحظهای دارد و درسالهای اخیر بهعنوان کمکی برای درمانهای مهندسی بافت استخوان برای بهینهسازی پتانسیل درمانی آنها پیشنهاد شده است. این ایده ناشی از تاثیرات مثبت تحریک الکتریکی بر مهاجرت سلولهای بنیادی، تکثیر، تمایز و چسبندگی آنها به داربست است که کلیه رفتارهای سلولی یاد شده برای مهندسی بافت استخوان (BTE) سودمند است. ولتاژ مورد استفاده در این مطالعات در محدوده 100میلیولت بر میلیمتر بوده است (27). بافت دیگر مهم در سیستم حرکتی غضروف است که ترمیم آن امروزه بسیار قابل توجه است. بررسی دادههای حیوانی و بالینی نشان داده است که تحریک الکتریکی ممکن است تکثیر سلولی را افزایش داده و سنتز مولکولهای مرتبط با ماتریکس خارج سلولی غضروف مفصلی مانند کلاژن نوعII ، اگرکان و گلیکوزآمینوگلیکان را تحریک کند (28).
بافت عصب شناخته شدهترین بافت دارای عملکرد الکتریکی است. معمولا در آسیبهای عصبی محیطی بهبودی بهصورت ناقص صورت میگیرد. بررسیهای برونتن نشان دادهاند که تحریک الکتریکی رشد آکسون را هدایت میکند و باعث مهاجرت سلولهای جهتدار میشود (29). یک بررسی بالینی با اعمال میدان پالسی با فرکانس 20 هرتز بهمدت 100 میلیثانیه در میدان 200 میلیولت بر میلیمتر بر سلولهای بنیادی تیغه عصبی انسان نشان داده شده است که ترمیم مشاهده شده در نقص پرشده با سلول بنیادی و استفاده از تحریک الکتریکی با گروه پیوند اتولوگ قابل مقایسه بوده است (30). وجود بستر رسانا تاثیر بهسزایی بر بهبود تمایز سلولهای بنیادی به عصب داشته است. یکی از مواد بسیار مورد توجه در این زمینه گرافن است که یافتهها نشان داده است که حضور آن در داربست سبب بهبود فعالیت سیناپسی سلولهای عصبی میشد (31). همچنین مرور مطالعات نشان داده است که استفاده از سلولهای مو و سلولهای عصبی گانگلیونی مارپیچی (SGN) همراه با تحریک الکتریکی میتواند امیدهای تازهای در درمان ناشنوایی ایجاد کند (32). بهعلاوه بررسی تحریک الکتریکی سلولهای بنیادی مزانشیمی بر روی داربستهای رسانای پلیکاپرولاکتون/نانولوله کربنی نشان داده است که میزان بیان ژنهای رودسپین و پیرفرین بهعنوان مارکرهای تشخیص تمایز به سلولهای فوتورسپتور چشم در سلولهای برانگیخته الکتریکی بهطور قابل توجهی بالاتر بود (33).
بافتهای عضله اسکلتی و همچنین عضله قلبی گروه دیگری از بافتهای دارای عملکرد الکتریکی را تشکیل میدهند که استفاده از تحریک الکتریکی میتواند گامی موثر در جبران ضایعات آنها باشد. عضله اسکلتی یک بافت الکتروشیمیایی است که برای سازماندهی داخلی و عملکرد مکانیکی، بهشدت بر تعامل با ماتریس خارج سلولی خود متکی است. ترکیب پوششدهی با لامینین و تحریک الکتریکی باعث ایجاد میوتیوبهای ضخیمتر در مقایسه با نمونههای غیر تحریک شده و نمونههایی پوشش داده نشده شده است. بنابراین از طریق ترکیبی از محرکهای بیوشیمیایی و الکتریکی راه جدیدی را برای توسعه بافت عضله بالغ در داربستهای نرم سه بعدی ایجاد کرده است (34). همچنین مشاهده شده است که ترکیب تحریک الکتریکی و مکانیکی سبب بهبود نیروی انقباض ماهچه از طریق بازآرایی الیاف ماتریکس خارج سلولی شده است (35). همچنین بررسی تاثیر تحریک الکتریکی بر تمایز سلولهای پرتوان القایی انسانی نشان داده است که تحریک الکتریکی در ترکیب با تحریک مکانیکی سبب افزایش بازده تمایز سلولهای بنیادی به رده کاردیومیوسیت شده که میتواند در آینده روش مناسبی جهت درمان بالینی سکته قلبی باشد (36).
یکی از بیماریهای شایع غیرواگیر که اثرات بسیار زیانباری بر سلامت دارد دیابت است. سلولهای β پانکراس با ترشح انسولین (تنها هورمون قادر به کاهش غلظت گلوکز خون) نقش مهمی در هومئوستازی گلوکز دارند. اختلال در ترشح انسولین باعث افزایش قند خون بهصورت مزمن میشود که مشخصه دیابت نوع 2 (T2DM) است. در سالهای اخیر تحقیقات نشان داده است که اگرچه منشا این سلولها آندودرمال است، اما سلولهای β در بسیاری از ویژگیها از جمله تحریکپذیری الکتریکی با سلولهای عصبی اشتراک دارند (37). گروهی از محققین نشان دادهاند که درمان ترکیبی شوک حرارتی و تحریک الکتریکی خفیف ممکن است حجم سلولهای لوزالمعده را حفظ کند و هموستاز گلوکز را در دیابت بهبود بخشد (38). همچنین بررسی حیوانی نشان داده است که تحریک الکتریکی روده (IES) باعث کاهش وزن میشود. با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا این روش درمانی برای دیابت است یا خیر. اگرچه باعث کاهش آپوپتوزیس سلولهای β لوزالمعده شده اما هیچ تاثیری در تکثیر آنها نداشته است (39).
شکل 6: پانسمانهای هوشمند دارای قابلیت تحریک الکتریکی با کاربرد درمانی جهت زخمهای مزمن مانند زخم بستر (23)
کاربرد درمانی سیگنال الکتریکی در درمان سرطان
استفاده از الکتروتراپی در انکولوژی کمتر واضح است و عمدتا بر اساس مطالعات حیوانی است. در سال 1959 محققان سوئیسی فرض کردند که کاربرد جریان الکتریکی باعث مهار یا کاهش رشد سلولهای در حال رشد میشود. جریان الکتریسیته با شدت کم میتواند ردوکتاز ریبونوکلئوتید درگیر در سنتز DNA را مهار کند. پزشک و مهندس برق اتریشی، رودولف پکار، تأثیر جریان گالوانیک بر روی سلولهای سرطانی را در دهه 1970 بررسی کرد و درمان الکتریکی را برای مقابله با تومورهای جامد ایجاد کرد (40). درمان سرطان مبتنی بر جریان الکتریکی با شدت کم، بهعلت مزایایی مانند قیمت ارزان و اثر بخش بودن در چین بسیار توسعه یافته است. اگرچه محدودیتهایی مانند محدودیت در شدت جریان اعمالی، عمق نفوذ و آسیبهای وارده به بافتهای مجاور سبب محدودیت بهکارگیری آن در بالین خواهد شد، امروزه تمایل بهسمت استفاده از میدان الکتریکی بهجای جریان الکتریکی بهعلت عمق نفوذ بالاتر و همچنین عملکرد انتخابی بهتر آن مشاهده میشد (41). برخلاف میدان الکتریکی مستقیم و پیوسته که دارای اثرات تکثیر سلول است، میدان الکتریکی پالسی (nsPEF) و نیز میدان الکتریکی حاصل از جریان متناوب که بهنام میدان درمانی تومور (TTF) بیشتر شناخته شده است، دارای اثرات آپوپتوزیس و در نتیجه کاربرد در درمان سرطان است.
میدان الکتریکی پالسی در درمان سرطان
این فناوری بر اساس طول پالس، به پالس با دامنه میلیثانیه، میکروثانیه، نانوثانیه و پیکوثانیه طبقهبندی شده است. کاربرد غالب میدانهای الکتریکی پالسی، اصلاح نفوذپذیری غشاهای سلولی است که بعضا بهآن الکتروپوریشن گفته میشود و بهروشهای مختلفی برای درمان سرطان مورد استفاده قرار گرفته است. در این روش با اعمال میدان الکتریکی به سلولها، نفوذپذیری غشا سلولی افزایش مییابد. این مساله امکان انتقال مواد شیمیایی، مواد دارویی یا DNA به سلول را فراهم میکند (همچنین این روش الکتروترنسفر نیز نامیده میشود). این موارد شامل معرفی ژن به سلولهای تومور برای فعال کردن پاسخ ایمنی، وارد ترکیبات با سمیت سلولی به سلولهای تومور، شروع نکروز با استفاده از الکتروپوریشن غیرقابل برگشت و شروع مرگ ایمونولوژیک و آپوپتوزیسی سلولهای سرطانی با تحریک نانو پالسی نانو ثانیه میباشد. در این میان، پالس الکتریکی نانو ثانیه بهعنوان فناوری توسعه یافته الکتروپوریشن کاربرد روزافزونی در درمان سرطان یافته است. این فناوری ابتدا جهت کاربردهای نظامی و همچنین در ادامه جهت کاربرد در صنایع غذایی و نیز تصفیه آب مورد استفاده واقع شده است (34،24). دو خاصیت اصلی وجود دارد که آن را از پالسهای میکروثانیه متمایز میکند: نفوذ داخل سلولی و دامنه میدان الکتریکی بزرگ. پالسهای با دامنه نانو ثانیهای با توجه به دامنه بسیار کوتاه خود و نفوذ داخل سلولی میتوانند اثرات منحصر به فردی درون سلول را نشان دهند، همچنین ازآنجا که کل انرژی ارائه شده متناسب با محصول مدت زمان پالس، جریان و ولتاژ است، مدت زمان کوتاهتر پالس باعث افزایش ولتاژ اعمال شده توسط این فاکتور 0001 (نسب به الکتروپوریشن) میشود، بنابراین ولتاژ و جریان اعمال شده به سلولها و بافت میتواند بسیار بیشتر باشد، درحالیکه میزان گرمای بسیار کمتری ایجاد میشد (44، 71).
مکانیسمهای محتمل برای از بین رفتن سلولهای سرطانی و تومور شامل نفوذپذیری ناشی از nsPEF از غشای پلاسما و در نتیجه هجوم یون کلسیم، اتلاف پتانسیل غشای میتوکندری، که احتمالا بهدلیل وقایع فراتر از نفوذپذیری غشای میتوکندری داخلی مانند انتشار سیتوکروم C و یا حتی فعال شدن کاسپاز است. شکل 7 مکانسیمهای مرگ سلولی ناشی از nsPEF را در سلولهای در رده سلولی لوسمی لنفوبلاستیک حاد (jurkat) نشان میدهد (45-42). از مزایای مهم پالس الکتریکی نانوثانیه میتوان به قابلیت استفاده از آن در درمان ترکیبی با انواع درمانهای متداول از جمله جراحی، شیمی درمانی، فوتوترمال و ژن درمانی اشاره کرد (49-46). همچنین نشان داده شده است که پالس الکتریکی نانوثانیه سبب بهبود عملکرد سیستم ایمنی و افزایش حساسیت سلولهای ایمنی نوتروفیل نسبت به سلول سرطانی شده است (50). تاکنون از این فناوری در درمان سرطانهای روده، کبد و سینه استفاده شده و نتایج قابل قبولی حاصل شده است (54-51). پالس الکتریکی با دامنه پیکو ثانیه نیز بهنوعی توسعه پالس الکتریکی با مقیاس نانوثانیه است که دارای مدت پالس 1000 مرتبه کوتاهتر است. اثر درمانی این فناوری نیز با جلوگیری از رگزایی و حذف سلولهای سرطانی در سرطان سرویکس مشاهده شده است (55).
شکل 7: مکانسیمهای مرگ سلولی ناشی از nsPEF در سلولهای در رده سلولی لوسمی لنفوبلاستیک حاد (42)
کاربرد میدان درمانی تومور در درمان سرطان
فناوری میدان درمانی تومور یک فناوری درمانی غیرتهاجمی است که اساس آن میدان الکتریکی متناوب و پدیده بیوفیزیکی دیالکتروفورزیس است و در درمان تومورهای جامد مشارکت دارد، همچنین مبنای درمانی آن جلوگیری از تقسیم سلولی با ایجاد اختلال در همانندسازی ماده وراثتی از طریق ایجاد اختلال در پلیمریزاسیون آن و همچنین برهم زدن دوک تقسیم و از طرفی ایجاد میدان الکتریکی ناهمگون در سلول و در نتیجه ایجاد اختلال عملکردی آن در مورد سلولهای سرطانی است. بهعلاوه این میدان الکتریکی ناهمگون میتواند سبب ایجاد اختلال در عملکرد آنزیمی سلول که در مرحله سنتز ماده وراثتی شده و حتی سبب القای آپوپتوزیس در سلول غیرنرمال شد (57، 56، 19). در شکل 8 مکانیسم عملکردی سلولی این فناوری و در شکل 9 نمونه تجهیزات آن بر روی بدن بیمار نشان داده شده است (58).
شکل 8: مکانیسم عملکردی سلولیمیدان درمانی تومور. میدان الکتریکی متناوب (میدان درمانی تومور) سبب تقسیم غیرنرمال این سلولها و در نتیجه ایجاد اجسام آپوپتوزیسی میشد (58).
شکل 9: نمایی از تجهیزات و نحوه استفاده از فناوری میدان درمانی توموری بهوسیله بیماران (58)
نکته مثبت دیگر این درمان آن است که میتواند بهصورت کاملا اختصاصی عمل کند و فقط سلولهای غیر نرمال از نظر متابولیسم و رونویسی را هدف قرار دهد و آسیبی به سلولهای سالم وارد نسازد و از این رو به تایید FDA نیز رسیده است (60، 59). علاوهبر موارد یاد شده، میدان درمانی توموری سبب بهبود عملکرد سیستم ایمنی و القای ایمنیزایی میشد بهگونهای که منجر به بهبود عملکرد سلولهای بیانکننده آنتیژن دندریتیک (dendritic cell) و همچنین افزایش حساسیت و عملکرد سلولهای T دارای سمیت سلولی (cytotoxic T cell) میشود که هر دوی سلولهای یاد شده نقش مهمی در مواجه با سرطان دارند (61). نکته مهم دیگر آن است که این فناوری میتواند بهصورت تکدرمانی یا درمان ترکیبی با سایر درمانها بهکار رود (65-62). تاکنون فناوری یاد شده بیشتر در مورد سرطان گلیوبلاستوما مورد استفاده قرار گرفته است و توانسته است نقش بسیار مهمی در بهبود زندهمانی بیماران ایفا کند، در شکل 10 تاثیر بهکارگیری همزمان این فناوری همراه با داروی ضدسرطان تموزولومید (TMZ) در زندهمانی بیماران با سرطان گلیوبلاستوما نشان داده شده است (68-66). همچنین تاکنون بهجز سرطان گلیوبلاستوما از این فناوری در درمان سرطان ریه نیز استفاده شده است (69).
شکل 10: تاثیر بکارگیری همزمان میدان درمانی تومور(TTF) همراه با داروی ضدسرطان تموزولومید (TMZ) بر زندهمانی بیماران با سرطان گلیوبلاستوما (67)
تحریک الکتریکی و کمک به کاهش عوارض جانبی سرطان
یکی از دشواریهای درمان سرطان که سبب کاهش شدید کیفیت بیماران مبتلا به سرطان شده است، عوارض جانبی ناشی از داروهای آن و همچنین ناتوانیهای ایجاد شده در اثر خود بیماری و یا راهبردهای درمانی آن مانند جراحی است. مطالعات نشان داده است که تحریک الکتریکی بهعنوان روشی کارا نهتنها در درمان سرطان، بلکه در کاهش عوارض ناشی از داروهای مورد استفاده و یا ناتوانیهای ناشی از درمان آن ایفا کند (77-70).
نتیجهگیری
تحریک الکتریکی میتواند سبب القای رشد، تمایز و یا حتی مهاجرت در سلولهای بنیادی شد که در پزشکی بازساختی جهت بازسازی بافتها از اهمیت ویژهای برخوردار هستند. همچنین تحریک الکتریکی سبب ایجاد رگزایی و بهبود چسبندگی سلولها به داربست میشد. مهمترین مساله در بهبود کارآیی تحریک الکتریکی استفاده از داربست رسانا است. استفاده از تحریک الکتریکی بهتنهایی یا همراه با سایر سیگنالهای شیمیایی و فیزیکی امیدهای فراوانی جهت بازساخت بسیاری از ارگانها را ایجاد کرده است. از طرفی میدان الکتریکی پالسی بهویژه میدان الکتریکی نانوپالس، از طریق فعال کردن مکانیسمهای درون سلولی بهطور موثری سبب القای آپوپتوزیس و مرگ سلولهای سرطانی میشد. همچنین میدان الکتریکی حاصل از جریان متناوب نیز بهطور موثری سبب اختلال در تکثیر سلولهای سرطانی و القای آپوپتوزیس در آنها میشد. مزایای مشترک درمانهای یاد شده بهبود عملکرد سیستم ایمنی، امکان استفاده بهصورت ترکیبی با سایر درمانها، سهولت انجام، غیرتهاجمی بودن و نیز قیمت مناسب آنها است. همچنین بررسیها نشان میدهد درمانهای الکتریکی نهتنها بهدرمان سرطان کمک میکنند، بلکه سبب کاهش عوارض جانبی ناشی از درمان و بهبود قابل ملاحظه کیفیت زندگی بیماران میشوند. در نتیجه میتوان گفت، استفاده از تحریک الکتریکی و بهکارگیری مبانی بیوالکتریک میتواند سبب ایجاد پیشرفت عظیم در پزشکی بازساختی، درمان سرطان و در نتیجه بهبود طول عمر و کیفیت زندگی بیماران میشد.