اساس سلولی و مولکولی سرطان در انسان، مقاله مروری

نوع مقاله: علمی - پژوهشی

نویسنده

علوم ژنتیک پزشکی، مؤسسه ملی بهداشت، وزارت بهداشت، آمریکا

چکیده

در سی سال گذشته، پژوهشگران پیشرفت های قابل توجه ای در شناخت علل بیولوژیکی (ویروس ها و باکتری ها)، بیوشیمیایی (مواد شیمیایی)، بیوفیزیکی (اشعه های یونی و غیریونی) سرطان های انسان نموده اند. واژه «سرطان» به بیش از 277 نوع بیمارهای سرطانی اطلاق می گردد. دانشمندان مراحل تولید سرطان ها را تعیین کرده که چندین ژن موتاسیون دار در آن دخالت دارند. این تغییرات ژنتیکی باعث از هم گسیخته شدن نظم طبیعی تقسیم و تمایز سلول ها می شود. اختلالات ژنتیکی از طریق وراثتی و غیروراثتی موجب تحولات جدیدی در کنترل رشد سلولی می شود. چهار گروه از ژن ها که بطور مکرر ناهنجاری پیدا می کنند نقش به سزایی در تولید سلول سرطان بازی می کنند: 1- آنکوژن ها که ازدیاد فعالیت آنها باعث رشد غیرقابل کنترل سلول ها می شود، 2- ژن های مهار کننده تومور، 3- ژن های ترمیم کننده DNA، 4- ژن های آپوپتوتیک در سلولهای سوماتیک بدن انسان میلیون ها ژن وجود دارد. بعد از اتمام پروژه ژنتیک انسانی در  2003مشاهده کردیم که فقط  23500ژن فعال وجود دارد که  400000نوع پروتئین های مختلف را می سازند. 99.9 درصد ژن ها در همه انسان ها یکسان هستند و فقط 0.1 درصد ژن های انسان ها با همدیگر فرق دارد که باعث تنوع های ظاهری انسان ها می شود. در حدود 93 درصد سرطان ها نتیجه تاثیرات عوامل محیطی است و فقط 7 درصد آنها جنبه وراثتی دارد. به کمک پیشرفت های تکنولوژی در بیوانفورماتیک و تکنیک های مولکولی، اطلاعات زیادی بدست آمده که در شناخت زودرس بیماری سرطان کمک خواهد کرد و همچنین غربالگری به موقع برای بعضی از سرطان ها کمک موثری در تشخیص زودرس آن می نماید. اثرات داروها را روی بیماری های سرطان می توان مدیریت و حتی عوارض جوانبی آنها را پیش بینی کرد. در سال های اخیر مطالعات ژنتیک مولکولی اساس مکانیسم تولید سرطان ها را توجیح کرده است. نتیجه کل این مطالعات مولکولی منجر به این شد که سرطان ها جز بیماری های ژنتیکی هستند.

کلیدواژه‌ها


مقدمه

بدن انسان بیش از یک صد تریلیون سلول دارد. بجز گلبول­های قرمز خون، همه سلول‏های بدن هسته دارند که حاوی ماده ژنتیکی یا وراثتی است. در هر سلول سوماتیک بدن 46 کروموزوم که ناقل میلیون­ها ژن هستند وجود دارد. در سال 2003 توسط پروژه ژنوم انسانی، تمام ژن‏های انسان ردیف شناسی شدند که برای اولین بار مشخص شد که فقط 23500 ژن فعال در هسته هر سلول سوماتیک است. این ژن­های فعال در حدود 400000 نوع پروتئین را برای بدن می‏سازند که بصورت پروتئین، آنزیم، هورمون، سیتوکین و مولکول‏های گیرنده در  بدن وجود دارند. این تنوعات مولکولی باعث تغییرات در ظاهر و داخل بدن انسان می­شود. سرطان یک بیماری ژنتیکی است که 277 نوع بیماری را شامل می‏گردد. همچنین در محیط زیستی ما بیش از یک صد هزار نوع مواد شیمیایی وجود د ارد که فقط 35.000 از آن آنالیز شده و حدود 300 عدد از آنها تولید سرطان می­کنند. هنوز 65000 مواد شیمیایی باقیمانده در طبیعت آزمایش نشده است (3-1) (جدول1).

سرطان در نتیجه تقسیم غیرقابل کنترل سلول‏ها بوجود می آید که اثرات عوامل محیطی و اختلالات ژنتیکی است. چهار دسته از ژن‏های کلیدی که در هدایت سلول‏های سرطانی نقش دارند شامل آنکوژن‏ها، ژن‏ها مهار کننده توموری، ژن‏های ترمیم کنندهDNA  و ژن‏های مرگ برنامه­ریزی شده هستند. چنانچه یک موتاسیون ژنتیکی در سلول تولید شود، سلول‏های طبیعی از مسیر خود خارج شده و تحت تاثیر فرمانده‏های جدید قرار می‏گیرند که به سوی سلول‏های سرطانی شدن پیشرفت می‏کنند.

علاوه بر مواد شیمیایی، اشعه­های آفتاب، امواج کوتاه، ویروس­ها و باکتری‏ها هم در تولید سرطان­ها نقش مهمی را دارند. سرطان ها از بدو پیدایش بشر وجود داشته اند ولی در چند دهه اخیر، پیشرفت­هایی در علوم پزشکی مولکولی کامپیوتر توانسته­ایم که نه فقط علل و مکانیسم­های این بیماری مهلک را مطالعه نماییم بلکه در تشخیص زودرس و معالجه آن عملکرد بهتری داشته باشیم. در حال حاضر بیش از 50 درصد بیماری‏های سرطانی را معالجه می‏نماییم مخصوصا اگر این بیماری در مراحل اولیه تشخیص داده شوند. بیماری‏های سرطانی از چند طریق: جراحی، شیمی درمانی، اشعه درمانی، ایمنودرمانی، ژن درمانی و یا تلفیقی از آنها معالجه می­شوند (10-4).


 

جدول 1: فاکتورهای محیطی مرتبط با سرطان‏های انسان.

Occupational Sources

Cancer sites

Carcinogens

Electricians, Smeltors, Medications.

Lungs, Skin

1. Arsenic

Roof and floor tiles.

Mesothelioma, Lungs                

2. Asbestos

Petroleum, painting, detergent, rubber.

Blood and lymph nodes

3. Benzene

Missile fuel, Nuclear reactor.

Lungs

4. Beryllium

Battery, painting and coating, phosphors.

Prostate

5. Cadmium

Preservatives, pigments, paints.

Lung

6. Chromium

Ripening agent for fruits, Rocket  gases.

Blood

7. Ethylene oxide              

Battery, Ceramics, Ferrous alloys.

Nose, Lungs

8. Nickel

Uranium decay, Mines, Cellars.

Lung

9. Radon

Refrigerator, glues.

Liver

10. Vinyl chloride             

air pollution.

Lungs, Colon

11. Smoke 

Oil petroleum.

Lung, Blood

12. Gasoline

Hospital/laboratory workers.

Nose, Pharynx

13. Formaldehyde 

Hairdresser and barber. 

Bladder 

14. Hair dyes                              

Chimney cleaners.

Skin

15. Soot              

Radiology technician.     

Bone marrow

16. Ionizing radiation                 

Hospital workers, drug users.

Liver

17. Hepatic virus- B,C                

Multiple sexual partners.

Cervix, skin, head/neck         

18. HPV/Herpes viruses             

Black people in South Africa.

Lymph node

19. Burkitt’s virus                       

People with chronic bacteria infection.

Stomach

20. Helicobacteria pylori             

 

جدول2: کشف‏های ژنوم و بیماری‏های ژنتیکی انسان

Year of discovery

Scientist

Scientific contribution/observation

1859

Darwin

Random variations and natural selection

1865

Mendel

Laws of segregation! Quantitative traits

1866

Down

Down syndrome was discovered

1872

Huntington

Huntington disease was discovered

1877

Fleming

Chromosomes were identified

1900

De V ries and others

Rediscovery of Mendel's laws

1911

Morgan

Chromosome mapping in fruit fly

1927

Muller

Radiation increases the mutation rate

1930

McClintock

Genetic transposition

1937

Haldane

Color blindness and Hemophilia on X

1940

Beadle/Tatum

One gene, One protein concept

1942

Ford

Genetic polymorphism

1949

BaIT and Bartram

Barr body

1949

Pauling

Sickle cell anemia

1953

Watson and Crick

Structure of DNA

1956

Tjio and Levan

Human has 46 chromosomes

1959

Nowell/Hungerford

First genetic link to human cancer

1959

Lejeune

Trisomy 21 in Down syndrome

1959

Ford

45,OX= Turner syndrome

1959

Jacobs

47,XXY= Klinefelter syndrome

1966

Khorana/Nirenberg

First Genetic code

1969

Linnl ArberlSmith

Restriction Enzymes

1970

Bal timore/T emin/Dulbecco

Reverse Transcriptase enzyme

1971

Casperson

Q-banding of human chromosome

1975

Southern

Southern blotting for single gene

1976

Sanger/Gilbert

First DNA sequencing

1983

Leder and others

First Oncogene to link to cancer

1984

Bishop and others

Oncogene amplification in cancer

1984

Greider/Blackburn

Telomerase activity

1986

Mullis

PCR was discovered

1986-88

Parsa and others

Met! Akt!Cystic Fibrosis genes

1990

Watson and others

Human genomic project(HGP)

1995

Brown and others

Microarray technology

1996

Wilmut

Cloning mammalian animals

2003

Venter and Collins

Completion of HGP

2005-10

TCGA center and others

Proteomics analysis

 

 


بحث

سرطان یک بیماری ژنتیکی است که درنهایت زاییده اثرات عوامل محیطی است. در سال 2010 بیش از 14.000.000 نفر به سرطان مبتلا و در حدود 7.000.000 یعنی 50 درصد از آنها دچار مرگ شدند. از سال گذشته سرطان از نظر مرگ و میر رتبه اول جهانی را داشته است. در حالی که تابحال بیماری های قلب و عروق مقام اول را به خود اختصاص می‏داد. بالاترین درصد سرطان‏ها به ترتیب عبارت از سرطان شش، سرطان معده، سرطان روده، سرطان کبد، سرطان سینه در خانم­ها و سرطان پروستات در آقایان می‏باشد. بالاترین درصد سرطان در بچه­ها شامل خون، مغز و غدد لنفاوی است (1). بالاترین عامل خطر سرطان ازدیاد سن است. هر چه سن بالاتر رود، خطر بیشتری وجود دارد که دچار سرطان بشویم. مثلا در حدود 75 درصد مردان در سن 80  سالگی به سرطان پروستات مبتلا می‏شوند.

93 درصد سرطان‏ها زاییده محیط زیست است، 30 درصد از دود سیگار، 35 درصد از رژیم غذایی، 25 درصد از بیماری‏های عفونتی و 10 درصد از اشعه­های یونی و غیریونی (2و6).  سرطان‏ها توسط یک سری جهش های متوالی در ژن­های انسان اتفاق می­افتد و هر موتاسیون هم تا حدی تغییرات جدیدی را در سلول بوجود می­آورد. مواد شیمیایی باعث ایجاد سلول‏های سرطانی به نام کارسینوژن می ­شوند. دود سیگار در حدود 40 ماده شیمیایی کارسنیوژنیک دارد که اغلب تولید سرطان شش می­کنند.  در طبیعت بیش از100000 نوع مواد شیمیایی وجود دارد که بطور مستقیم یا غیرمستقیم اثرات و صدمات خود را در ستیوپلاسم و هسته سلول‏ها وارد می­کنند و منجر به اختلالات ژنتیکی می‏شوند و سرانجام جهش ها را بوجود می‏آورند. ویروس‏ها و باکتری‏ها و اشعه­های مختلف هم به نوبه خود تولید سرطان‏های وراثتی می­کنند که تعداد آنها در حدود 7 درصد کل

سرطان­ها است (7) (جدول4).

 


جدول 3: نمونه‏هایی از آنکوژن‏ها و ژن‏های مهار کننده تومور

آنکوژن ها:

Type of cancer produced

Function

Genes

Sarcomas

Codes for an antagonist of p53

  1. MDM2

B cell lymphomas

Codes for a protein that blocks cell suicide mechanism

  1. Bcl-2

leukemia, breast, stomach and lung

Activate other growth-promoting genes

  1. C-myc

Lung, Ovarian, colon and pancreatic

Involved in stimulatory signaling pathways

  1. Ki-ras

ژن های مهار کننده تومور:

Involved in 60% of all cancers

Can stop cell division and induce abnormal cells to commit suicide.

  1. p53

Breast and ovarian

Codes for the receptor for epidermal growth factor

  1. erb-B2

Retinoblastoma, bladder, lung, breast

Master brake for the cell cycle.

  1. RB

Colon and stomach

Codes for proteins in the cytoplasm to suppress the cell growth

  1. APC

 

 

بافت­های سرطانی به 6 گروه تقسیم می­شوند: خون، غددلنفاوی، سارکوما، کارسینوما، سلول­های جنینی، سلول‏های جنسی. سرطان یک بیماری است که روابط و نظم بین سلولی را مختل می­کند و باعث نافرمانی ژن‏های حیاتی و کلیدی می­باشد. این بی­نظمی­های مولکولی در سیکل تقسیم سلولی اثر دارد و منجر به عدم تمایز یافتن سلول‏ها می­شود (1، 17-11). ژن‏های کلیدی که معیوب می‏شوند و عملکرد آن ها تغییر می کنند به چهار گروه تقسیم می­شوند.

 

1- آنکوژن ها:

پروتوانکوژن‏ها در حالت طبیعی مسئول تنظیم تقسیم و رشد سلول‏ها است. هنگامی که موتاسیون ژنتیکی پیدا می‏کنند آنکوژن نامیده می‏شوند که بیان ژنی آنها  خیلی بالاست. تا بحال بیش از یکصد نوع انکوژن شناسایی شده است. تغییرات ژنتیکی که باعث تولید آنکوژن‏ها و اختلالات ژنتیکی می‏شود عبارتند از:

1-      Chomosomal Translocation مانند  ژن Bcr و انکوژن Abl در سرطان مزمن خون

2-      Point mutation مانند ژن Ras در سرطان روده بزرگ

3-      Deletion مانند ژن Erb-B در سرطان  سینه خانم‏ها

4-      Amplification مانند ژن N-myc در سرطان سلول‏های عصبی کودکان

5-      Insertional activation مانند ژن C-myc در سرطان حاد خون

سرطان مزمن خون اغلب در سنین بالا اتفاق می افتد و شامل تعویض ماده ژنتیکی دو کروموزوم 9 و 22 می‏باشد. این حالت منجر به تولید یک بیومارکر بنام (ph1) که در 95 درصد این بیماران دیده می‏شود که به تشخیص صحیح نوع بیماری کمک موثری می‏نماید. اتصال ژن Bcr به آنکوژن  Ablباعث بوجود آمدن ترکیب جدید ژنی می‏شود که پروتئین حاصل و ساخته شده از آن، خاصیت protein kinase  دارد. در سال 1990 شکل فضایی و سه بعدی این آنزیم مشخص و دارو                   Gleevec توسط سازمان FDA آمریکا تصویب شد. این دارو Gleevec یا Imatinib نام دارد که از ماده شیمیایی                              2-phenyl- Amino- pyrimidine ساخته شده است. مکانیسم عمل این دارو به این نحو است که به محل های فعال آنزیم مزبور می چسبد و باعث جلوگیری از فعالیت این آنزیم می شود که نهایتا منجر به عدم رشد سلول سرطانی می گردد. این اولین داروی ضد سرطانی است که منحصرا آنزیم سلول‏های سرطانی را هدف قرار می‏دهد. این دارو همچنین روی تومورهای دستگاه گوارش و دستگاه تولید مثل هم موثر بوده است و آنزیم‏های تولید شده توسط ژن‏های Erb-B وKit  و EGFR را هدف قرار می‏دهد)24-18). 

 

 

 

جدول 4: لیست سندروم‏های سرطان‏های وراثتی

Syndrome

Cloned Gene

Function

Chromosomal Location

Tumor Types

Li-Fraumeni Syndrome

P53 = tumor suppressor

cell cycle regulation, apoptosis

17p13

brain tumors, sarcomas, leukemia, breast cancer

Familial Retinoblastoma

RB1 = tumor suppressor

cell cycle regulation

13q14

retinoblastoma, osteogenic sarcoma

Wilms Tumor

WT1 = tumor suppressor

transcriptional regulation

11p13

pediatric kidney cancer

Neurofibromatosis Type 1

NF1 = tumor suppressor
protein = neurofibromin 1

catalysis of RAS inactivation

17q11

neurofibromas, sarcomas, gliomas

Neurofibromatosis Type 2

NF2 = merlin, also called neurofibromin 2

linkage of cell membrane to cytoskeleton

22q12

Schwann cell tumors, astrocytomas, meningiomas, ependynomas

Familial Adenomatous Polyposis

APC = tumor suppressor

signaling through adhesion molecules to nucleus

5q21

colon cancer

Tuberous

sclerosis 1

TSC1= tumor suppressor
protein = hamartin

forms complex with TSC2 protein, inhibits signaling to downstream effectors of mTOR

9q34

seizures, mental retardation, facial angiofibromas

Tuberous

sclerosis 2

TSC2 = tumor suppressor
protein = tuberin

see TSC1 above

16p13

benign growths (hamartomas) in many tissues, astrocytomas, rhabdomyosarcomas

Deleted in Pancreatic Carcinoma 4

DPC4 = tumor suppressor
also known as SMAD4

regulation of TGF-β/BMP signal transduction

18q21

pancreatic carcinoma, colon cancer

Deleted in Colorectal Carcinoma

DCC = tumor suppressor

transmembrane receptor involved in axonal guidance via netrins

18q21

colorectal cancer

Familial Breast Cancer

BRCA1

functions in transcription, DNA binding, transcription coupled DNA repair, chromosomal stability.

17q21

breast and ovarian cancer

Familial Breast Cancer

BRCA2

transcriptional regulation of genes involved in DNA repair and homologous recombination

13q14

breast and ovarian cancer

Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)

STK11 = serine-threonine kinase 11

phosphorylates and activates AMP-activated kinase (AMPK), AMPK involved in stress responses

19p13

hyperpigmentation, multiple hamartomatous polyps, colorectal, breast and ovarian cancers

Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Type 1: HNPCC1;  (Lynch Syndrome)

MSH2 = tumor suppressor

DNA mismatch repair

2p22

colorectal cancer

Type 2: HNPCC2

MLH1 = tumor suppressor

DNA mismatch repair

3p21

colorectal cancer

von Hippel-Lindau Syndrome

VHL = tumor suppressor

regulation of transcription elongation

3p26

renal cancers, hemangioblastomas, pheochromocytoma

Familial Melanoma

CDKN2A = CDKI,
 2 proteins: p16INK4 and p14ARF

p16INK4 inhibits cell-cycle kinases CDK4 and CDK6; p14ARF binds the p53 stabilizing protein MDM2

9p21

melanoma, pancreatic cancer, others

Gorlin Syndrome: Nevoid basal cell carcinoma syndrome

PTCH = tumor suppressor
protein = patched

transmembrane receptor for sonic hedgehog in early development

9q22

basal cell skin cancer

Multiple Endocrine Neoplasia Type 1

MEN1 = tumor suppressor

intrastrand DNA crosslink repair

11q13

parathyroid and pituitary adenomas, carcinoid

Multiple Endocrine Neoplasia Type 2

MEN2, also known as RET

transmembrane receptor tyrosine kinase for glial-neurotrophic factor

10q11

medullary thyroid cancer, type 2A pheochromocytoma, mucosal hartoma

Beckwith-Wiedemann Syndrome

BWS caused by changes in a 1 megabase region with at least 15 genes:
CDKN1C  is responsible for the cancers

CDKN1C is a cyclin-dependent kinase inhibitor, cell cycle regulator

11p15

genomic imprinting disorder resulting in Wilms tumor, adrenocortical cancer, hepatoblastoma

Hereditary papillary renal cancer (HPRC)

MET

transmembrane receptor for hepatocyte growth factor

7q31

renal papillary cancer

Cowden syndrome

PTEN = phosphatase and tensin homolog

phosphoinositide 3-phosphatase,
protein tyrosine phosphatase

10q23

breast cancer, thyroid cancer, head and neck squamous carcinomas

Hereditary prostate cancer

PRCA1, RNaseL maps to this locus

RNaseL involved in mRNA degradation

1q24

prostate cancer

Ataxia telangiectasia

ATM

gene product encodes a kinase

11q22

lymphoma, cerebellar ataxia, immunodeficiency

Bloom syndrome

BLM

DNA helicase RecQ protein

15q26

solid tumors, immunodeficiency

Xeroderma pigmentosum

(XPV)

DNA repair helicases, nucleotide excision repair

XPA = 9q22
XPC = 3p25
XPD=19q13
XPE=11p12
XPF=16p13

skin cancer

Fanconi anemia

FANCD1 = BRCA2
FANCN = PALB2 which is a nuclear binding partner for BRCA2

components of DNA repair machinery

FANCA=16q24.3
FANCC=9q22.3
FANCD2=3p25.3
FANCE=11p15

acute myeloid leukemia , pancytopenia, chromosomal instability

 

 

 

جدول 5: اندازه ژنوم و فعالیت ارگانیسم

# of active genes

Genome size (base pairs)

Organism

23,500

3,200, 000, 000

Human

23,500

2,600, 000, 000

Mouse

23,500

100, 000, 000

Weed

19,000

97, 000, 000

Roundworm

13,000

137, 000, 000

Fruit fly

6,000

12, 000, 000

Yeast

3,200

4, 600, 000

Bacteria

9

9, 700

Virus

 

 

 


2- ژن‏های ترمیم کننده:

ژن‏های ترمیم کننده بطور طبیعی پروتئین‏ها و آنزیم­‏هایی را می­سازند که خاصیت ترمیم کننده ژن‏های صدمه دیده را دارند. هنگامی که خودشان موتاسیون‏دار شوند آن موقع نمی­توانند نواقص ژن‏های دیگر را بازسازی کنند. همه ژن‏های سلول بطور طبیعی تحت حملات عوامل محیطی و متابولیکی قرار می‏گیرند که نتیجه صدمات متوالی به این ژن‏ها نیاز مبرمی نسبت به پروتئین‏های ترمیم کننده پیدا می کنند. تا بحال بیش از 30  نوع پروتئین‏های ترمیم کننده شناسایی شده‏اند که همگی در تصحیح نواقص ژنتیکی سلول‏ها نقش به سزایی دارند. بیش از یک میلیون صدمات ژنتیکی در روز به ژن‏های هر سلول زده می‏‏شود که اگر این نواقص ترمیم نگردد سلول یا سالخورده می‏شود، یا خودکشی می کند و یا به سرطان تبدیل می‏شود. بهترین مثال ژن ترمیم کننده ژن BRCA-1 است که بر روی کروموزوم 17q21 قرار دارد. این ژن پروتئینی می سازد که چندین خاصیت دارد که یکی از این خواص قدرت تصحیح ژن‏های معیوب است. این پروتئین حاوی مولکول  Zinc finger است که بیان ژن‏های وابسته را کنترل می‏کند. پروتئین‏های BRCA-1 و RDA-1 می‏توانند شکستگی‏های دو رشته DNA را تعمیر نماید. ژن BRCA-1  در هنگام موتاسیون داشتن به تولید و رشد سلول‏های سرطان در سینه خانم‏ها بصورت وراثتی نقش موثری دارد. ژن BRCA-2 هم که روی کروموزوم  13q14 است پروتئینی می‏سازد که همانند پروتئین BRCA-1  عمل می‏کند. تا به حال بیش از یک هزار موتاسیون ژنتیکی در ژن BRCA-2 و BRCA-1شناسایی شده است. ژن BRCA-1 در سال 1990 توسط Dr. king کشف و در سال 1994 کلون شد (30-25).

 

3- مرگ برنامه ریزی شده (آپوپتوزیس):

آخرین راه فرار از سرطانی شدن سلول‏ها انتخاب مرگ یا خودکشی برنامه ریزی شده(Apoptosis)  است. تخریب غشای هسته و سیتوپلاسم سلول و ارگانل‏ها منجر به قطعه قطعه شدن سلول می‏شود که سریعا توسط فاگوسیت‏ها بلعیده و از محیط ربوده می‏شوند. در یک انسان بطور میانگین هر روز 60 بیلیون سلول با مرگ برنامه ریزی شده می‏میرند. ازدیاد عمل در این مرگ باعث تحلیل بافت‏ها می‏شود و فقدان عمل موجب تولید سلول‏های سرطانی می‏گردد. عوامل بسیاری سبب تولید این خودکشی سلولی می‏شود که از آن جمله می‏توان به توکسین‏ها، هورمون‏ها، سیتوکین‏ها، اشعه ها، حرارت، عفونت ویروسی، کمبود اکسیژن، محرومیت غذایی، ازدیاد غلظت کلسیم داخل سلول و نیتریک اکسیدها اشاره نمود.

چندین ژن در تولید آپوپتوزیس نقش مهمی را ایفا می کنند، از جمله Bcl-2, P53, Bcl-XL, Bax, Bak, Bad, Bim و Mcl-1، ژن Bcl-2روی کروموزوم 18q21 قرار دارد که وزن مولکولی پروتئین آن 25 کیلو دالتون و طولش 239 اسیدآمینه است. این پروتئین فعالیت آنزیم‏های کاسپاز را تنظیم می‏کند. این پروتئین Bcl-2 باعث رهایی سیتوکروم C از میتوکندری‏ها شده که منجر به فعال شدن کاسپاز 9 و سپس کاسپاز 3 می‏شود و در نهایت به خودکشی سلول ختم می‏گردد. پروتئین Bcl-2 می‏تواند هم در ایجاد و هم ممانعت از آپوپتوزیس نقش بازی کند. همکاری پروتئین های Mcl-1و Bcl-2وBcl-XL عمل ضد آپوپتوزیس دارند. در حالی که دیگر پروتئین‏های  Bax, Bak, Bad, Bim در ایجاد آپوپتوزیس نقش موثری را بازی می‏کنند. برای جلوگیری از آپوپتوزیس بایستی از عمل Fas و Bcl-2 جلوگیری کرد و غلظت IAPS را بالا برد. همچنین پروتئین AKt-kinase باعث بقاء زندگی سلول‏ها می‏شود که از این طریق صورت می‏گیرد. فسفوریلاسیون ژن Akt باعث جلوگیری از عمل Bax  شده و پروتئین  Aktباعث فعال شدن مولکول IKKA می‏گردد که این امر باعث فعالیت مولکول NF-KB شده و در نهایت منجر به بیان ژن‏هایی می‏شود که ضد آپوپتوزیس هستند مانند ژن) Bcl-36-31).

 

4- ژن های مهار کننده توموری:

فقدان ژن‏های مهار کننده توموری باعث تقسیم غیرقابل کنترل سلول­های سرطانی می­شود. ژن مهار کننده p53 روی کروموزوم 17P13.1 قرار دارد. طول این ژن 20000 bps است که پروتئین به طول 393 اسید آمینه می سازد. ژن P53 که در سال 1993 بنام مولکول سال و ژن نگهبان شناخته شد بطور طبیعی تقسیم و رشد سلول را تحت نظر کامل دارد. هنگامی که این ژن موتاسیون پیدا می‏کند باعث تولید یک پروتئین غیر معمولی می‏شود که نه فقط به اعمال طبیعی خود جامه عمل نمی‏پوشاند بلکه همه ژن‏هایی که تحت فرمانده این پروتئین انجام وظیفه می‏کردند طغیان خواهند کرد و یک سری از روابط مولکولی و بیولوژیکی تقسیم سلولی از مسیر طبیعی خود خارج می‏شود و سلول به سوی سرطانی شدن پیشروی می‏کند. روی این اصل موتاسیون ژن P53 در بیش از 60 درصد بافت‏های سرطانی دیده می‏شود. بیش از 35 نوع ژن‏های مهار کننده تا بحال شناسایی و گزارش شده‏اند.

وظایف پروتئین P53 در حال طبیعی تنظیم تقسیم سلول‏ها- خودکشی سلول‏ها، مسن شدن سلول‏ها، عروق سازی، تمایز یافتن سلول‏ها و متابولیسم DNA است. بیش از 26000 موتاسیون ژنتیکی در ژن p53 گزارش شده است. بیشتر این موتاسیون‏ها در ناحیه DNA-binding اتفاق می‏افتد که باعث می‏شود ژن‏های تحت کنترل p53 نتوانند نسخه برداری نمایند. همکاری پروتئین p53 با دو پروتئین CDK1-P2 و CDC2، سلول‏های سرطانی را در مراحل G1و G2 تقسیم سلولی نگه می‏دارد. پروتئین p53 هم مهار کننده و هم ارتقا دهنده سلول‏های سرطانی است. پروتئین p53 پس از صدمات ژن‏های دیگر به DNA متصل می‏شود و باعث تحریک ژن WAF1 می‏گردد. این ژن، پروتئین P21 را می‏سازد و به پروتئین CDK2 می‏چسبد و اجازه ورود P21 به مرحله بعدی تقسیم سلولی را نمی‏دهد. پروتئین p53 یک ترکیبی از شبکه حوادث مولکولی است که در تولید سلول‏های سرطانی نقش مهمی را بازی می‏کند. پروتئین p53 فعال از طرف ترمینال N از دو طریق فسفوریلاسیون می‏شود. از طریق MAPK پروتئین و از طریق  ATM و ATR و LHK پروتئین. وقتیکه p53 فسفوریلاسیون می‏شود خاصیت چسبیدن به  MDM2را از دست می‏دهد. پروتئین pint  باعث تغییر شکل در ساختمان p53 می‏شود و به عدم اتصالp53 به MDM2 کمک می نماید. وقتی که ژن p53 فاقد ضربات محیطی است، مقدار p53 پائین می‏رود. پروتئین MDM2 به p53 می‏چسبد و از عملش جلوگیری می‏کند و آنرا به سیتوپلاسم سلول انتقال می‏دهد. عمل ضد سرطان p53 از سه مسیر انجام پذیر است.

1-      پروتئین p53 باعث تحریک پروتئین‏های ترمیم کننده DNAr می‏شوند که به صدمات زده شده به ژن‏ها رسیدگی شود.

2-      پروتئین p53 باعث تحریک مرگ برنامه ریزی شده می‏شود (وقتی که سلول های صدمه دیده غیرقابل بازسازی باشند).

3-      پروتئین p53  تقسیم سلولی را در مرحله G1/S نگه می‏دارد تا فرصتی برای تعمیر باشد.

 

دو داروی Nutlin (سیس ایمیدازولین) که از واکنش بین MDM2  وp53 جلوگیری می‏کند و Teno Fixدر نهایت موجب جلوگیری از رشد سلول‏های سرطانی می‏شوند. اولین بار در سال 1996 ژن درمانی با استفاده از ژن p53 در یک رتروویروس حمل کننده انجام شد. این ویروس‏های حامل ژن طبیعی p53 در محل سلول‏های سرطان شش تزریق شد و این آزمایشات بالینی تا مرحله سوم پیشرفت نمود ولی متاسفانه سازمان FDA آمریکا آن را تصویب نکرد. در حال حاضر این آزمایشات در کشور چین انجام می گیرد. وظایف پروتئین p53 در هسته سلول مشخص است ولی هنوز در سیتوپلاسم کاملا مشخص و مطالعه نشده است (42-37).

تعداد بیماران سرطانی سال به سال رو به افزایش است و این خود یک معظل پزشکی است نه فقط از نظر بهداشت و درمان بلکه از نظر اقتصادی می‏تواند کشورها را تا حد ورشکستگی اقتصادی پیش ببرد.

1- جمعیت جهان افزایش یافته است.

2- سن جمعیت جهان هم بالاتر رفته است و هر چه سن بالاتر رود خطر سرطان بیشتر است.

3- تکنولوژی و رادیولوژی تشخیص، بهتر در دسترس می‏باشد.

4-      آلودگی محیط زیست و عدم رعایت رژیم­های غذایی بطور قطع تاثیرات منفی خود را دارد.

سرطان توسط صدمات جسمانی تولید نمی­شوند. سرطان مُسری نیست. بعضی از مردم نسبت به ابتلا به سرطان‏ها بدنشان حساس‏تر است تا دیگران (43و44 (. از زمانی که اولین موتاسیون در ژن‏ها بوجود می‏آید تا زمانی که به یک توده سرطانی تبدیل می­شود تقریباً 7 سال طول می­کشد. در جدول (1) نمونه­هایی از مواد شیمیایی و باکتریها و ویروس­ها که تولید سرطان می­کنند مشاهده می­شود (6، 7و8). در جدول (2) لیست تعدادی از دانشمندان جهان را که در 170 سال گذشته از پیشقدمان و پیشکسوتان علم ژنتیک بوده اند مشاهده می‏شوند.  در جدول (3) نمونه­هایی از آنکوژن‏ها و ژن‏های مهار کننده تومور که بطور مکرر ناهنجاری پیدا می­کنند ملاحظه می­شود (2). در جدول (5)  مقایسه‏ای از تعداد ژن‏های انسان و سایر میکروارگانیسم‏ها نشان داده شده است (45).

از پیشرفت سلول‏های سرطانی دارای یک فرمول خاص است که بتدریج در این 7 سال اتفاق می­افتد. مثلا برای سرطان روده بزرگ یا سرطان غدد لنفاوی کاملا صدق می­کند.

سلول­های طبیعــی                سلول‏ها­ی هایپرپلاستیــک

            سلول‏های دیس پلاستیـــک              سلول‏های سرطانی اینویسیو               سلول‏های متاستاز شده

در هر مرحله یک ژن معینی (انکوژن یا آنتی آنکوژن یا ژن ترمیم کننده) می­تواند موتاسیون پیدا کند تا این سلول­ها سرطانی شوند (2 و 3). اگر سرطان­ها در مراحل اول تشخیص داده شوند بطور کامل قابل معالجه هستند و اگر در مراحل دوم تشخیص داده شوند در حدود 70 درصد شانس معالجه دارند و اگر در مراحل سوم تشخیص داده شوند در حدود 30 درصد شانش بهبودی دارند و اگر سرطان تشخیص داده شود در مرحله چهارم بوده که بطور حتم به بافت­های دیگر گسترده شده است، شانس معالجه و بهبودی در حدود 5 درصد است که 5 سال ادامه حیات داشته باشد. از چند طریق این بیماران معالجه می­شوند. جراحی، شیمی درمانی، پرتو درمانی، ایمنو درمانی و ژن درمانی که همان پیوند مغز استخوان است. همه این روش­های درمانی عوارض جانبی خود را روی دیگر بافت­های سالم بدن دارد         (46و47). بسیاری از عوامل محیطی که تولید سرطان می­کنند قابل جلوگیری هستند مانند سیگار کشیدن، مشروبات الکلی، هوای آلوده، رژیم غذایی ناسالم، عدم تحرک و بیماری های عفونی در صورتی که ازدیاد سن و ژنتیک خانوادگی قابل تغییر و جلوگیری نیست. تحقیقات در سرطان شناسی امروزه به ما کمک کرده است که نه فقط عملکرد بیماری سرطان را بهتر بفهمیم، بلکه بهترین راه حل معالجه این بیماران را فراهم سازیم (48و49).

 

نتیجه­گیری

در سه دهه گذشته، محققین اطلاعات زیادی را درباره ژن‏ها و پروتئین­ها و نقش آنها در تولید سلول‏های طبیعی و سرطانی گزارش نموده‏اند. یکی از اکتشافات مهم آنها،  نقش ژن ها جهش یافته در تولید سلول‏های سرطانی بوده است. عوامل محیطی که باعث موتاسیون‏های ژنتیکی می‏شوند در حال شناسایی هستند. با کمک از روش­های مختلف مولکولی قادر هستیم که قدرت بیان ژن‏ها و پروتئین­های معیوب را تعیین نماییم. حتی پیدا کردن بیومارکرهای جدید که شاخص یکنوع سرطان هستند در تشخیص زودرس و معالجه به موقع بیماری سرطان کمک­های شایان توجهی را می­نماید. پس از تعیین شکل­های فضایی پروتئین­های معیوب، می­توان داروهای ضد سرطان جدیدی را ساخت که بتواند سول‏های در حال سرطانی شدن را هدف قرار بدهند تا از تولید و رشد آن‏ها به سلول‏های سرطانی جلوگیری شود (43، 44 و 50).

شناسایی همه عوامل محیطی و ژن‏های کلیدی یک نقشه جامعه از محیط و سلول به ما می‏دهد که بکوشیم از سه طریق پاکیزگی محیط زیست، ژن درمانی و دارو درمانی از رشد و پیشرفت این بیماری مهلک جلوگیری نماییم.

1. Scotto, J, Fears, T.R, Fraumeni , J.r. Solar radiation. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, eds: Cancer Epidemiology and Prevention. 2nd Ed. New York, NY: Oxford University Press; 1996; 355-72.

2. Vogelstein B, Kinzler KW. Cancer genes and the pathways they control. Nat Med. 2004; 10(8): 789-99.

3. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, et al. Genetic alterations during colotectal- tumor development. N Engl J Med. 1988; 319(9): 525-532.

4. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100:57-70.

5.  Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100(1):57-70.

6. Sonnenschein C, Soto AM. Theories of carcinogenesis: an emerging perspective. Semi Cancer Biol. 2008;  18(5): 372-7.

7. Pakin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the years 2002. Int J Cancer.2006; 118(12) : 3030-44.

8. National RC. Committee to Assess Health Risks from Exposure to Low Levels of Inoizing Radiation: BEIR VII Phase 2. Washington. 2011.

9. Fazel R, Krumholz HM, Wang R, et al. Exposure to Low-dose ionizing radiation from medical imaging procedures. N Engl J Med. 2009; 361(9): 849-57.

10. William WN Jr, Heymach JV, Kim ES, et al. Molecular targets for cancer chemoprevention. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8(3): 213-25.

11. Seto M, Honma K, Nakagawa M. Diversity of genome profiles in malignant lymphoma. Cancer Science. 2010; 101: 573-578.

12. Staal SP, Huebner k, Croce CM, Parsa N, et al. The akt-1 proto oncogene maps to human chromosome 14, band q32, a site of chromosome rearrangement in some hematopoietic neoplasma. Journal of Genomics. 1988; 2: 96-98.

13. Park M, Testa JR, Blair DG, Parsa N, et al. Two rearranged Met alleles on chromosome 7 to other

 

markers tightly linked to cystic fibrosis. Proceeding of the National Academy of Sciences, USA. 1988; 85: 2667-2671.

14. Offit K, Parsa N, Jhanwar SC, Filippa DA, et al. t(9;14)(p13;q32): Denotes a subset of low to intermediate grade B-cell Non-Hodgkin΄s lymphoma. Journal of the American Society of Hematology(Blood). 1992; 80:45-60.

15. Parsa N, Gaidano G, Mukherjee AB, Hauptschein RS, et al. Cytogenetic and molecular analysis of 6q deletions in Burkitt΄s lymphoma cell lines. Journal of Genes, Chromosomes & Cancer. 1994; 9(1): 13-18.

16. Papanicolaou GJ, Parsa N, Meltzer PS, Trent JM. Assignments of interferon gama receptor(INFGR1) to human chromosome bands 6q24.1→q 24.2 by Fluorescent In Situ hybridization. Journal of Cytogenetics and Cell Genetics. 1997; 76: 181-182.

17. Cigudosa JC, Parsa N, Louie DC, Filippa DA, et al. Cytogenetic analysis of 363 consecutively ascertained diffuse large B-cell lymphomas. Journal of Genes, chromosoma & Cancer. 1999; 25: 123-133.

18. Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukemia. Nature. 1985; 315: 550-554.

19. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001; 344: 1031-1037.

20. Joensuu H, Dimitrijevic S. Tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) as an anticancer agent for solid tumours. Ann Med. 2001; 33: 451-455.

21. King CR, Kraus MH, Aaronson SA. Amplification of a novel v-erbB-related gene in a human mammary carcinoma. Science. 1985; 229: 974-976.

22. Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ, Corless CL. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novel molecular approach to the treatment of KIT-positive malignancies. J Clin Oncol. 2002; 20: 1692-1703.

23. Thomas RK, et al. High-throuphut oncogene mutation profiling in human cancer. Nature Genetics. 2007; 39: 347-351.

24. Weinstein IB, Joe AK. Mechanisms of disease: Oncogene addiction-arationale for molecular targeting in cancer theraphy. Nature Clinical Practice Oncology. 2006; 3: 448-457.

25. Qingyi W, Li L, Chen D. DNA Repair, Genetic Instability, and Cancer. World Scientific. ISBN. 2007; 981-270-014-5.

26. Hogervorst FB, et al. "Large genomic deletions and duplications in the BRCA1 gene identified by a novel quantitative method". Cancer Res. 2003; 63 (7): 1449–1453.

27. Friedenson B. "A theory that explains the tissue specificity of BRCA1/2 related and other hereditary cancers". Journal of Medicine and Medical Sciences. 2010; 1 (8): 372–384.

28. Tonin PN, Serova O, Lenoir G, Lynch H, et al. "BRCA1 mutations in Ashkenazi Jewish women". American Journal of Human Genetics. 1995; 57 (1): 189.

29. Narod SA, Foulkes WD. "BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond". Nature Reviews on Cancer. 2004; 4 (9): 665–676. 

30. Wei Q, Lei L, Chen D. DNA Repair, Genetic Instability and cancer. World scientific. 2007; 270-014.

31. Fesik SW, Shi Y. "Controlling the caspases". Science. 2001; 294 (5546): 1477–1478.

32. Murphy KM, Ranganathan V, Farnsworth ML, Kavallaris M, et al. "Bcl-2 inhibits Bax translocation from cytosol to mitochondria during drug-induced apoptosis of human tumor cells". Cell Death Differ. 2000; 7 (1): 102–111. 

33. Santos A, Susin SA, Daugas E, Ravagnan L, et al. "Two Distinct Pathways Leading to Nuclear Apoptosis". Journal of Experimental Medicine. 2000; 192 (4): 571–580.

34. Zhou GP, Doctor K.  Subcellular location prediction of apoptosis proteins. PROTEINS: Structure, Function, and Genetics. 2003; 50: 44-48.

35. Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science. 1995;  267(5203): 1456-62

36. Nagata S. Apoptosis DNA fragmentation. Exp. Cell Res. 2000; 256(1): 12-8.

37. Matlashewski G, Lamb P, Pim D, Peacock J, et al. "Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: expression of the human p53 gene". EMBO J. 3 (13): 3257–3262.

38. May P, May E. Twenty years of p53 research: structural and functional aspects of the p53 protein. Oncogene. 1999; 18: 7621–7636.

39. McBride OW, Merry D, Givol D. "The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1986; 83 (1): 130–134.

40. Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Croce CM. "Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17p13". Nature. 1986; 320 (6057): 84–85.

 

41. Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC. "p53 mutations in human cancers". Science. 1991; 253 (5015): 49–53.

42. Koshland DE. "Molecule of the year". Science. 1993; 262 (5142): 1953.   

 43. Baak JP, Path FR, Hermsen MA, Meijer G, et al. Genomics and proteomics in cancer. Eur J Cancer. 2003; 39: 1199-1215.

44. Scarpa A, Moore PS, Rigaud G, Meenestrina F. Genetic in primary mediastinal B-cell lymphoma: an updata. Leukemia & Lymphoma. 2001; 411(2): 47-53.

45. Collins F. The human genome project and beyond. US-Department of energy. 2003; 3.

46. Pollak JR, Perou CM, Alizadeh AA, Eisen MB, et al. Genome-wide analysis of DNA copy-number changes using Cdna microarrays. Nature Genet. 2003; 23: 41-46.

47. Kashiwagi H, Uchida K. Genome- wide profiling of gene amplification and deletion in cancer. Human Cell. 2003; 13: 135-141.

48. Albertson DG, Pinkel D. Genomic microarrays in human genetic disease and cancer. Hum Mol Genet. 2003; 12: 145-52.

49. Mohr S, Leikauf GD, Keith G, Rihn BH. Microarrays as cancer keys: an array of possibilities. J Clin Oncology. 2002; 20: 3165-3175.

50.Tachdjian G, Aboura A, Lapierre JM, Viguei F. Cytogenetic analysis from DNA by comparative genomic hybridization. Ann Genet. 2002; 43: 147-154.