• مقدمه

میکروگلیاها به‫عنوان سلول‏های ایمنی ساکن در سیستم عصبی مرکزی (CNS)، نقش مهمی در تنظیم فعالیت عصبی و شکل‏پذیری سیناپسی ایفا می‏کنند. میکروگلیا سلول‏های حمایت کننده ایمنی و نورونی مغز هستند که در تنظیم فعالیت عصبی، انتقال سیناپسی و تشکیل، اصلاح یا حذف ساختارهای سیناپسی نقش دارند (1). این سلول‏ها به استرس و هورمون‏های استرس بسیار حساس هستند. تغییرات میکروگلیا در اثر عوامل استرس زا ممکن است سیناپس‏ها را تحت تاثیر قرار دهد و در نتیجه باعث اختلال در یادگیری و حافظه شود (2). میکروگلیا نقش مهمی در تعدیل شکل پذیری سیناپسی از جمله تقویت طولانی مدت (LTP) و مهار طولانی مدت (LTD)  دارند. میکروگلیاهای در حال استراحت باعث افزایش انعطاف‏پذیری طولانی مدت و برچسب زدن و گرفتن سیناپسی (Synaptic tagging and capture; STC) در شرایط عادی می‏شوند. در مغز تغییرات دائمی در ساختار و بازسازی مدارهای عصبی اتفاق می‏افتد (1). استرس و حافظه هر دو به طور قابل‏توجهی در زندگی روزمره ما وجود دارند، پاسخ‏های رفتاری را هدایت می‏کنند و به بقا کمک می‏کنند. پاسخ استرس عمدتا توسط سیستم سمپاتیک-آدرنال مرکزی و محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال به‫همراه سیستم ایمنی و متابولیک هدایت می‏شود. در نهایت فعالیت این سیستم‏ها سبب پاسخ فیزیولوژیکی، رفتاری و شناختی می‏شود که بسیار سازشی است. پاسخ استرس سیستم‏های حافظه، تشکیل، ذخیره و به یادآوری حافظه را به‫روش‏های مختلف بسته به دوره و زمان استرس تحت تاثیر قرار می‏دهد. نتایج به‫دست آمده از مطالعات ما نشان داد که القای استرس حاد می‏تواند سبب مهار تثبیت و به یادآوری حافظه شود و فراموشی القا کند (در ادامه متن ذکر شده است). قرار گرفتن در معرض استرس مکرر باعث اختلال در مسیرهای عصبی غدد درون‌ریز و عصبی می‌شود که پاسخ‌های التهابی عصبی را افزایش می‌دهد و بر شناخت و رفتار تاثیر منفی می‌گذارد. به‫طور خاص، استرس باعث فعال شدن قوی محور غدد فوق کلیوی هیپوتالاموس (HPA) و سیستم عصبی سمپاتیک (SNS) می‫شود که به‫ترتیب گلوکوکورتیکوئیدها و کاتکول آمین ها را آزاد می کنند که میکروگلیاهای ساکن در مغز را تغییر می‫دهند (1). در دهه گذشته، متعدد نشان داده شده است که میکروگلیا تحت تغییرات مورفولوژیکی قوی قرار می‌گیرد و فاکتورهای ترشحی (مانند سیتوکین‌ها، پروستاگلاندین‌ها و فاکتورهای رشد) را در پاسخ به استرس تولید می‌کند که نشان‌دهنده درگیری بالقوه این سلول‌ها در نقص‌های عصبی ناشی از استرس است (1). در این مقاله مروری، با تمرکز بر مقالات تازه منتشر شده، نقش میکروگلیاها در شکل‌پذیری سیناپسی، یادگیری و حافظه و بویژه نقش میکروگلیای فعال شده در بروز اثرات استرس بر یادگیری و حافظه را بررسی می‌کنیم. با بررسی این فرآیندها، هدف ما ارائه یک مرور کلی از نقش میکروگلیاها در انعطاف‏پذیری سیناپسی و یادگیری و حافظه و امکان استفاده از هدف قراردادن میکروگلیاها به‫عنوان یک روش درمانی برای بهبود نقایص شناختی مرتبط با شرایط استرس‏زا است.

2- منشاء میکروگلیاها

میکروگلیا سلول های ایمنی در سیستم عصبی مرکزی هستند. این سلول‫ها با التهاب محیطی تعامل دارند و به‫عنوان منبع اصلی التهاب مغز از طریق آزادسازی واسطه‫های التهابی و عوامل نوروتروفیک عمل می‫کنند. میکروگلیاها در سراسر CNS توزیع شده‏اند و حدود 5 تا 12 درصد از کل سلول‏های مغز را تشکیل می‏دهند (3). همان‫طور که در شکل 1 نشان داده شده است، میکروگلیاها از سلول‏های اولیه کیسه زرده منشا می‏گیرند (4). در طول رشد اولیه جنینی، میکروگلیاها به نورواپی‏تلیوم حمله می‏کنند. میکروگلیاها مورفولوژی آمیبی‏شکل را در طول رشد مغز جنین دارند که برای تحرک آن‫ها و فاگوسیتوز ذرات باقی مانده ناشی از آپوپتوزیس و هرس سیناپسی (فرآیندی که در آن نورون‌های استفاده نشده و اتصالات عصبی حذف می‌شوند تا کارایی انتقالات عصبی افزایش یابد) مهم است. طی مرحله پری‏ناتال‏، میکروگلیاها در سراسر CNS مهاجرت می‏کنند تا یک شبکه منظم را تشکیل دهند که در فضای سه بعدی پارانشیم مغز موش پخش شوند. در بیست و هشتمین روز پس از تولد، میکروگلیاها بالغ و به یک مورفولوژی بسیار منشعب تبدیل می‏شوند که با یک جسم سلولی کوچک و انشعابات نازک چندگانه مشخص می‏شود که به طور پیوسته از جسم سلولی بیرون زده و جمع می‏شود. میکروگلیاها این مورفولوژی بسیار منشعب را در طول زندگی حفظ می‏کنند. میکروگلیای فعال شده پس از مواجهه با تحریک، می‏تواند دوباره به مورفولوژی آمیبوئید شکل تبدیل شود که با یک بدن سلولی گرد و بزرگ با انشعابات کمتر، ضخیم‏تر و کوتاه‏تر، (مشابه اوایل رشد مغز) مشخص می‏شود (5). میکروگلیاها را می‏توان برای اولین بار در مغز انسان در حال رشد در حدود هفته 5/4 تا 5 بارداری مشاهده کرد. پس از مهاجرت، میکروگلیاها به‫طور نابرابر بین مواد خاکستری و سفید و در سراسر مناطق مختلف مغز توزیع می‏شوند. در انسان، توزیع میکروگلیاها در ماده سفید بیشتر است و تعداد آن‫ها از 3/0 تا 09/16 درصد از تمام سلول‏های مغز در نواحی مختلف مغز متفاوت است. میکروگلیاها به‫طور برجسته در تلانسفال بویایی، عقده‏های قاعده‏ای، جسم سیاه و هیپوکامپ وجود دارند. میکروگلیاها جمعیت خود را با خود نوسازی موضعی (فرآیند تکثیری که به آن‫ها اجازه می‏دهد تا CNS را در عرض 1 هفته پس از تخلیه مجددا پر کنند) حفظ می‏کنند (6). بیان گیرنده فاکتور 1 محرک کلنی (CSF1R) برای توسعه و نگه‫داری میکروگلیاها حیاتی است. سیتوکین‏های wo، CSF1 و اینترلوکین-34 (IL-34)، لیگاندهای CSF1R هستند. IL-34 توسط نورون‏ها تولید می‏شود، در حالی‫که CSF1 عمدتا توسط الیگودندروسیت‏ها و آستروسیت‏ها ترشح می‏شود. میکروگلیاهای بالغ در مناطق مختلف مغز، از نظر تراکم، عملکرد و نشانگرهای مولکولی با یکدیگر تمایز و تفاوت نشان می‏دهند (7). اهمیت فیزیولوژیکی این تفاوت فضایی نامشخص است (8).

شکل 1: منشا میکروگلیا و تغییرات مورفولوژیکی در طول رشد و در سراسر مغز موش بالغ. (الف) میکروگلیا از کیسه زرده منشا می‏گیرد و در نهایت به‫دنبال رشد ماکروفاژهای میانی بالغ می‏شود. (ب) میکروگلیای نابالغ از دوره جنینی، 28 روز پس از تولد به میکروگلیای هموستاتیک تبدیل می‏شود. میکروگلیاهای نابالغ مورفولوژی شبیه آمیبوئید را نشان می‏دهند. میکروگلیاهای بالغ مورفولوژی هموستاتیک و بسیار منشعب را نشان می‫دهند. میکروگلیا در حالت‌های مختلف، مارکرهای مولکولی متمایزی را نشان می‌دهد (9).

به‫طور خلاصه، میکروگلیاهای پستانداران سلول‌های با عمر طولانی مشتق از کیسه زرده در پارانشیم CNS هستند که تا بزرگسالی باقی می‌مانند و در حالت ثابت خود تجدید می‌شوند. شناسایی میکروگلیاها در حال حاضر بر اساس ژن‏های بسیار غنی بیان شده در میکروگلیاها است که به آن‫ها "نشانگرهای میکروگلیال" نیز گفته می‏شود که شامل فاکتورهای رونویسی Pu.1، نشانگرهای سیتوپلاسمی مانند مولکول آداپتور یونیزه شده متصل شونده به کلسیم 1 (IBA1) و نشانگرهای سطحی مانند گیرنده پورینرژیک P2YR12، پروتئین غشایی 119 (TMEM119) و CSF1R می‏شود (10). 

3- حالت‏های چند بعدی و فنوتیپ‏های میکروگلیا

در گذشته میکروگلیاها توسط یک حالت فیزیولوژیکی ("استراحت") در مقابل یک حالت پاتولوژیک ("فعال") توصیف می‏شدند (11). با این‫حال، اکنون مشخص شده است که میکروگلیاها هرگز استراحت نمی‏کنند. در مقابل، آن‫ها پویاترین سلول‌ها در مغز بالغ سالم هستند که به‫طور مداوم پارانشیم را با زوائد بسیار متحرک خود بررسی می‌کنند و به‫طور استثنایی به تغییرات در محیط محلی خود حتی در غیاب چالش پاتولوژیک پاسخ می‌دهند (12). میکروگلیاها عمدتا بر اساس حالت مورفولوژیکی (مانند نظارتی، بیش از حد منشعب، آمیبوئید و دیستروفیک) و بیومارکرهای مولکولی آن‫ها طبقه‫بندی می‏شوند. میکروگلیاهای نظارتی، در حالی‫که قبلا به عنوان "آرام" یا "در حال استراحت" نامیده می‏شدند، کاملا پویا هستند. زوائد منشعب آن‫ها جمع می‏شوند و گسترش می‏یابند و به‫طور مداوم پارانشیم را برای نشانه‏های محیطی بررسی می‏کنند. این به آن‫ها اجازه می‏دهد تا با عناصر سلولی متعددی از جمله اجسام سلولی آستروسیتی و عصبی، سیناپس‏ها و همچنین با غشای پایه عروق مغز تعامل داشته باشند. میکروگلیاهای در تماس با جسم سلولی سلول‏های عصبی به‫عنوان میکروگلیای "ماهواره" شناخته می‏شوند، موقعیتی که با تنظیم فعالیت عصبی مرتبط است. یکی دیگر از جنبه‏های جالب میکروگلیا توانایی آ‫ن‫ها برای تغییر سریع مورفولوژیکی برای پاسخگویی مناسب به نیازهای عمل‫کردی مغز است. هنگامی که میکروگلیاها از طریق محرک‏های موضعی تغییرات CNS را تشخیص می‏دهد، دچار دگرگونی‏های مورفولوژیکی شدید می‏شود. مورفولوژی آن‌ها می‌تواند از حالت آمیبوئید تا حالت‌های بیش از حد منشعب متغیر باشد که به‫شدت به‫دنبال تغییرات در ترنسکریپتوم و پروتئوم آن‌ها است. این بازسازی میکروگلیال در شرایط استرس روانی مشاهده می‌شود (6).

فعال شدن میکروگلیاها به‫حالت‏های M1 و M2 طبقه‏بندی می‏شود. فعال شدن M1 توسط اینترفرون گاما و لیپوپلی‏ساکارید (LPS) القا می‏شود. میکروگلیاها در این‫حالت عمدتا سیتوکین‌ها و کموکاین‌های التهابی مانند فاکتور نکروز تومور آلفا (αTNF)، اینترلوکین IL-6، IL-1، IL-12 و لیگاند کموکاین CC2 (CCL-2) را تولید می‌کنند. آن‫ها همچنین نیکوتین‏آمیدآدنین‏دی‏نوکلئوتید فسفات (NADPH) اکسیداز و نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS)،  کمپلکس اصلی سازگاری بافتی- II (MHC-II)، اینتگرین‏ها (CD11b، CD11c)؛ مولکول‏های تحریک کننده همکار (CD36، CD45، CD47) و گیرنده‎های Fc را بیان می‏کنند.

فعال‏سازی M2 توسط سایتوکین‏های ضدالتهابی مانند IL-4 و IL-13 القا می‏شود. در این‫حالت میکروگلیاها عمدتا سیتوکاین‏های ضدالتهابی مانند IL-10 و فاکتور رشد تغییر شکل دهنده بتا TGFβ را تولید می‏کنند. آن‫ها همچنین فاکتورهای رشد مانند فاکتور رشد شبه انسولینی I (IGF-1)، فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGF)، فاکتور محرک کلونی نوع 1(CSF1R) و فاکتورهای رشد نوروتروفیک مانند فاکتور رشد عصبی (NGF)، BDNF، نوروتروفین‏ها و فاکتور نوروتروفیک مشتق از سلول‏های گلیال (GDNF) را تولید می‏کنند. میکروگلیای M2 همچنین پروگرانولین (فاکتور پیش بقا) را آزاد و گیرنده مانوز (CD206) را القا می‏کند که در ناحیه التهابی 1 (FIZZ1) یافت می‏شود. به‫طور خلاصه، میکروگلیای M1 باعث التهاب و سمیت عصبی می‏شود، در حالی‫که میکروگلیای M2 باعث اثرات ضد التهاب و محافظت عصبی می‏شود (13). با این‫حال، این مفهوم دوگانه M1/M2 اخیرا مورد بحث قرار گرفته است. مطالعات نشان داده است که زنجیره‏ای از فنوتیپ‏های مختلف میکروگلیایی وجود دارد. بنابراین، الگوی M1/M2 برای ارائه یک توصیف دقیق از فعال‌سازی میکروگلیاها در داخل بدن کافی نیست. در واقع، میکروگلیاها جمعیت‏های سلولی با ناهمگنی عملکردی، و بیان ژن وابسته به سن و ناحیه هستند. مورفولوژی، فراساختار و مشخصات مولکولی آن‌ها پویا و فعال است که منجر به همزمانی بسیاری از حالات سلولی مختلف می‌شود که با عمل‫کردهای متنوع آن‌ها مرتبط است. عوامل تغییر دهنده کلیدی که منجر به‫حالات ناهمگن میکروگلیاها می‏شوند عبارتند از: سن، جنس، ریتم سیرکادین، سیگنال‏های موضعی CNS و نشانه‏های محیطی، مانند تغییرات در میکروبیوتا است (14).

4- اعمال فیزیولوژیک میکروگلیا

عملکردهای فیزیولوژیکی متمایز میکروگلیا در دوران رشد و بزرگسالی به‫طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است. میکروگلیا به عنوان اولین خط دفاع سلولی مغز در برابر پاتوژن‌های مهاجم و سایر انواع آسیب‌های مغزی، عملکرد معمولی ماکروفاژها، مانند فاگوسیتوز پاتوژن‌ها و بقایای سلولی و تولید عوامل التهابی، که به دفاع ایمنی CNS کمک می‌کنند، را نشان می‌دهند (15). علاوه بر این، میکروگلیاها با مشارکت در بازسازی سیناپس، نوروژنز، عملکرد عصبی، رگ‏زایی و میلیناسیون نقش اساسی در تنظیم رشد مغز و حفظ هومئوستاز CNS ایفا می‏کند (15,16). محافظت، فاگوسیتوز و ظرفیت رهاسازی فاکتورهای محلول، ویژگی‌های اصلی هستند که میکروگلیاها از طریق آن عملکردهای بیولوژیکی مهم خود را انجام می‌دهند (10). قابلیت حرکت میکروگلیاها به اطراف و توانایی گسترده شدن و جمع شدن که توسط ریزمحیط اطراف آنها تعیین می‏شود، برای عملکرد طبیعی آنها در CNS در حال رشد و مغز بالغ ضروری است (8). میکروگلیاها ارتباط خاصی با نورون‏ها برقرار می‏کنند. مطالعات تکوینی نشان داده است که میکروگلیاها به طور قابل توجهی بر نوروژنز از طریق کنترل بلوغ، تراکم و مهاجرت پیش‏سازهای عصبی در هفته‏های اول زندگی تأثیر می‏گذارند. میکروگلیاهایی که به طور خاص بر روی نورون‌ها عمل می‌کند، می‌تواند رشد آکسونی و توانایی تشکیل سیناپس‌ها را با القای پیدایش فیلوپودیا در عناصر دندریتیک تحت تأثیر قرار دهد. میکروگلیاها بازیگران کلیدی در شکل‏پذیری سیناپسی (چه ساختاری و چه عملکردی) هستند که به آنها اجازه می‏دهد تا مدار عصبی را از طریق هرس سیناپسی، حذف سیناپسی، ترشح عوامل نوروتروفیک و تنظیم پدیده‏های فعالیت سیناپسی در پیاز بویایی، هیپوکامپ و همچنین قشر مغز در موش اصلاح کنند. عملکردهای فیزیولوژیکی میکروگلیاها در CNS شامل (1) پاکسازی بقایای سلولی توسط فاگوسیتوز (2) پشتیبانی و حمایت از بقا، تکثیر و تمایز سلولی (3) حمایت از تشکیل، بلوغ، و حذف سیناپس‏ها و (4) اثر بر توسعه و بازسازی عروق CNS است. همچنین تعامل با نورون‌ها، حفظ یکپارچگی واحد عصبی-عروقی (NVU) و نفوذپذیری سد خونی-مغزی (BBB) که به‫طور مستقیم یا غیرمستقیم بر فعالیت عصبی، شکل‫پذیری سیناپسی و فرآیندهای حافظه تأثیر می‏گذارد، از دیگر اعمال فیزیولوژیک میکروگلیاها هستند (1).

5- میکروگلیا و تغییرات سیناپسی

در شرایط فیزیولوژیک، میکروگلیاهای متحرک به طور مداوم محیط اطراف خود را زیر نظر دارند. میکروگلیاها از طریق تعامل با نورون‏ها، قادر به تنظیم فعالیت عصبی، تشکیل سیناپس‫ها و بقای آن‫ها و بازسازی مدار سیناپسی هستند. پلاستیسیته سیناپسی توانایی CNS برای تغییر سیناپس‏ها و اتصالات عصبی در پاسخ به فعالیت سیناپسی و تجربیات حسی و حرکتی است. میکروگلیاها نقش مهمی در تعدیل شکل‏پذیری سیناپسی، از جمله تقویت طولانی مدت (LTP) و مهار طولانی مدت (LTD) دارند. در این مقاله مروری نقش میکروگلیاها در تنظیم شکل‏پذیری سیناپسی و عملکرد شناختی و مکانیسم‫های مولکولی و سلولی درگیر مورد بررسی قرار گرفته است.

نقش تنظیمی میکرو گلیا در هرس  سیناپسی: میکروگلیاها نقش مهمی در شناسایی و حذف اتصالات عصبی غیر ضروری دارند. هرس سیناپسی فرایند حذف سیناپس است که دردوران رشد پس از تولد و در دوران بزرگسالی اتفاق می‏افتد. این فرآیند بهبود مدارهای عصبی و کارایی شبکه عصبی را افزایش می‏دهد (17). مطالعات نشان می‫دهد که حذف میکروگلیا در موش‫های بالغ بیان سیناپتوفیزین و PSD95 را افزایش می‫دهد و تراکم خارهای دندریتی را افزایش می‫دهد (18). مکانیسم هرس سیناپسی با واسطه میکروگلیاها، به‫طور کامل شناخته نشده است. شناسایی سیگنال‏هایی که میکروگلیاها را برای هرس به سیناپس‏های خاص جذب می‏کنند مهم است. میکروگلیاها می‏توانند اتصالات عصبی غیر ضروری را از طریق این مسیرهای سیگنالی خاص شناسایی و حذف کنند. در مغز سالم آبشار مکمل کلاسیک به عنوان نوعی مکانیسم برچسب گذاری برای هرس میکروگلیا عمل می‏کند. C1q، پروتئین آغازگر آبشار و پروتئین مکمل C3 عمدتا توسط میکروگلیاها یا آستروسیت‏ها تولید می‏شوند و به سیناپس‏های آپوپتوتیک، نابالغ یا ضعیف در حال رشد در CNS متصل می‏شوند (19). میکروگلیاها سیناپس‏های نشاندار شده با C1q و C3 را توسط گیرنده مکمل CR3 که به‫طور انحصاری بر روی میکروگلیاها بیان می‏شود، شناسایی می‏کنند (20,21). به‫دلیل نقش مهم سیستم مکمل در هرس سیناپسی، موش‏های مبتلا به نقص در سیستم C3، C1q و CR3، در هرس و اتصال سیناپسی اختلال نشان می‏دهند (20,21).

مطالعه اخیر توسط وانگ و همکاران (22) نشان می‏دهد کهCD55، یک مهار کننده مسیرهای کمپلمان، می‏تواند میکروگلیاها و مسیر مکمل وابسته به C1q را در سلول انگرام که حافظه را ذخیره می‏کند، مختل کند. شایان ذکر است که حذف سیناپس یک فرایند وابسته به فعالیت است و در نتیجه سیناپس‏های فعال به‫طور انتخابی حفظ می‏شوند در حالی‫که سیناپس‏های غیر ضروری حذف می‏شوند. به‫عنوان مثال یک دندریت پس‏سیناپسی معمولی در ابتدا توسط چندین آکسون عصب‏دهی می‏شود. از طریق هرس، ورودی‏های نسبتا ضعیف حذف می‏شوند و ورودی‏های فعال‏تر تقویت و حفظ می‏شوند (23).

یکی دیگر از سیگنال‏های "مرا بخور" که هرس سیناپسی را ترویج می‏کند، فسفاتیدیل سرین (PS) است. در معرض قرار گرفتن PS معمولا روی دندریت‏های آپوپتوتیک یا آسیب‏دیده رخ می‏دهد (24) TREM2 یک گیرنده سطح سلولی روی میکروگلیا است که در هرس سیناپسی نقش دارد PS .توسط TREM2 تشخیص داده می‫شود. مطالعات نشان می‏دهد که تعامل PS و TREM2 می‏تواند هرس سیناپسی را در هیپوکامپ و هسته ژنیکولیت جانبی-پشتی تنظیم کند (24). علاوه بر این موش‏های فاقد Trem2، کاهش در تراکم میکروگلیا، افزایش تراکم خار دندریتی و اختلال در اتصالات هیپوکامپی را نشان می‏دهند. میکروگلیا همچنین فاگوسیتوز و حذف سیناپس را از طریق گیرنده کموکاین 1 موتیف C-X3-C گیرنده فراکتالکین (CX3CR1) تنظیم می‫کند. CX3CR1 به‫میزان فراوان در میکروگلیا بیان می‏شود و برای ارتباط میکروگلیا و نورون ضروری است (25). لیگاند آن، CX3CL1، توسط نورون‏ها بیان می‏شود (26). سیگنال دهی CX3CR1/CX3CL1 به هرس سیناپسی کمک می‏کند و به میکروگلیا اجازه می‏دهد که سیناپس‏هایی که باید حذف شوند را شناسایی کنند. برهم‫کنش بین CX3CR1 و CX3CL1 همچنین حذف سلول‏های پیش ساز الیگودندروسیت (OPCs) توسط میکروگلیا را در طول رشد تنظیم می‏کند (27).

برخلاف هرس میکروگلیال با واسطهC1q، C3 وCR3، دسته دیگری از مولکول‌ها که به آن‫ها سیگنال‌های «مرا نخور» می‌گویند، به‫عنوان سیگنال‌های «ایست» عمل می‌کنند و سیناپس‌های فعال را از حذف شدن محافظت می‌کنند. میکروگلیاها گیرنده‫هایی را بیان می‌کنند که این سیگنال‌های «مرا نخور» را تشخیص می‌دهند. CD47 یک پروتئین خاص "مرا نخور" است. این پروتئین به گیرنده خود (SIRPα )که در زمان اوج هرس سیناپسی در طول رشد به‫شدت در میکروگلیاها بیان می‫شود، متصل می‫شود و فاگوسیتوز سیناپس‫ها را مهار می کند (28). در سلول‌های آپوپتوتیک یا آسیب‌دیده، سیگنال‌های «مرا نخور» کاهش می‌یابد و در نتیجه، پروتئین‌های مکمل، سلول‌های آسیب‌دیده را جذب می‌کنند (29). یکی دیگر از سیگنال های «مرا نخور» مسیر CD200/CD200R است. CD200 توسط نورون ها و CD200R توسط میکروگلیا بیان می شود (30). موش‌های فاقدCd200  افزایش فاگوسیتوز را در مقایسه با موش‌های طبیعی در حضور آمیلوئید بتا نشان می‌دهند (31).

بنابراین میکروگلیاها با هرس سیناپسی در شرایط فیزیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیکی به شکل‏پذیری سیناپسی کمک می‏کنند. آن‫ها این‫کار را با عمل به‫عنوان "حسگرهای سیناپسی"، پاسخ به تغییرات در فعالیت عصبی و آزاد شدن انتقال دهنده‏های عصبی، انجام می‏دهند که نشان می‏دهد میکروگلیا در تنظیم شکل‏پذیری سیناپسی وابسته به تجربه نقش دارد. در این راستا، انشعابات میکروگلیاها اغلب در مجاورت نزدیک به سومای عصبی و خارهای دندریتیک قرار دارند و پویایی انشعابات میکروگلیاها توسط تجربه حسی و/یا فعالیت عصبی تنظیم می‌شود (شکل 2). بنا براین با توجه به نقش میکروگلیاها در رشد و عملکرد سیناپسی، در حال حاضر میکروگلیاها همراه با پایانه‏های پیش و پس سیناپسی و آستروسیت‏ها) به‫عنوان چهارمین جز "سیناپس چهارگانه" در نظر گرفته می‏شوند (2).

شکل 2: میکروگلیاهای در حال استراحت هرس سیناپسی، شکل‏پذیری سیناپسی و شناخت را در مغز سالم تنظیم می‏کنند. میکروگلیاها از طریق تماس فیزیکی و انواع گیرنده‏ها و مسیرهای سیگنالینگ با نورون‏ها ارتباط برقرار می‏کنند. تعدیل‌کننده‌ها، مانند موارد ذکر شده در شکل، به میکروگلیا اجازه می‌دهند (الف) هرس سیناپسی (ب) فعالیت عصبی و شکل‌پذیری سیناپسی و (ج) یادگیری و حافظه و انعطاف‌پذیری وابسته به تجربه را تنظیم کنند (1).

میکروگلیا و پلاستیسیته سیناپسی: در شرایط فیزیولوژیکی، زوائد میکروگلیال متحرک به‫طور مداوم محیط اطراف خود را زیر نظر دارند. از طریق تعاملات نورون و میکروگلیا، میکروگلیا قادر به تنظیم فعالیت عصبی، تشکیل سیناپس و بقای آن‫ها و بازسازی مدار سیناپسی است. پلاستیسیته سیناپسی توانایی CNS برای تغییر سیناپس‫ها و اتصالات عصبی در پاسخ به فعالیت سیناپسی و تجربیات حسی و حرکتی است. میکروگلیا نقش مهمی در تعدیل شکل پذیری سیناپسی از جمله تقویت طولانی مدت (LTP) و مهار طولانی مدت (LTD)  دارند. میکروگلیاهای در حال استراحت باعث افزایش انعطاف‏پذیری طولانی مدت و برچسب زدن و گرفتن سیناپسی (STC) در شرایط عادی می‏شود. در مغز تغییرات دائمی در ساختار و بازسازی مدارهای عصبی اتفاق می‏افتد. این تغییرات به انعطاف‏پذیری سیناپسی از جمله پایداری LTP که مکانیسم سلولی یادگیری و حافظه است کمک می‏کند (32,33). فرضیه STC برای اولین بار توسط فری و موریس ارائه شد که نشان می‌دهد فاز اولیه LTP از یک تحریک ضعیف، چنانچه یک تحریک قوی از مسیر دیگری برای همان جمعیت نورون‌ها در یک دوره خاص اعمال شود، احتمالا می‌تواند به  LTP فاز آخر تبدیل شود (34). شروع تحریک ضعیف منجر به تشکیل "برچسب‏های سیناپسی" کوتاه مدت در برخی از سیناپس‏ها می‏شود. تحریک قوی از مسیر دیگر، ورودی‏های دوپامینرژیک را فعال می‏کند و در نهایت منجر به افزایش پروتئین‏های مرتبط با پلاستیسیته در این سیناپس‏ها می‏شود (35).  STC چارچوب اساسی برای تبدیل پلاستیسیته کوتاه‌مدت به پلاستیسیته بلندمدت را فراهم می‌کند و مهم‫تر از همه، میکروگلیاها نقش خاصی در STC دارند. تیمار با کلودرونات به‫طور خاص میکروگلیا را بدون تاثیر بر زنده ماندن انواع دیگر سلول‏ها از بین می‏برد. درمان با کلودرونات در زمان القا یا فاز اولیه LTP از بیان LTP تاخیری جلوگیری می‏کند، که نشان‏دهنده نقش مهم میکروگلیا در القای اولیه STC و LTP است. ایجاد اختلال در میکروگلیا با کلودرونات پس از ایجاد LTP در فاز پایانی تاثیری بر STC ندارد، زیرا بیان LTP در فاز پایانی را مسدود نمی‏کند. این نتایج نشان می‌دهد که میکروگلیاها نقش مهمی در تنظیم برچسب‌های سیناپسی در مرحله اولیه انعطاف‌پذیری وابسته به فعالیت دارند که باعث افزایش پایداری LTP می‌شود. هنگامی‫که LTP تثبیت شده ایجاد شد، دیگر میکروگلیاها برای حفظ انعطاف‏پذیری

و STC مورد نیاز نیستند. علاوه بر LTP، تضعیف طولانی مدت یا LTD هم به سیگنالینگ فراکتالکین (کموکاین CX3CL1) که در مغز عمدتا توسط نورون‫ها بیان می‫شود و گیرنده آن  CX3CR1 بر روی میکروگلیاها قرار دارد) میکروگلیال بستگی دارد. سیگنال‏دهی CX3CR1/CX3CL1 به تغییرات در مورفولوژی میکروگلیا و بیان پروتئین‏های ایمنی مانند کموکاین‏ها و گیرنده‏های کموکاین در آن‫ها کمک می‏کند. کاهش در بیان ژن و غلظت پروتئین فراکتالکین در موش‌های تراریخته R6/1 (به مدل بیماری هانتینگتون) منجر به اختلال سیناپسی در استریاتوم می‌شود. در موش‌های طبیعی تحت درمان با ماینوسیکلین (مهارکننده فعال‌ شدن میکروگلیال) LTD القا نمی‌شود. با این‫حال، تجویز فراکتالکین قادر به بازیابی LTD است. علاوه بر این، نقص در میکروگلیا و سیگنالینگ نورون در CA1 هیپوکامپ در طول رشد مغز، با بلوغ پیش‏سیناپسی نامنظم همراه است. به‫طور خاص، در موش‌های فاقدCx3cr1  آزادسازی گلوتامات و جریان‌های پس‏سیناپسی تحریکی کاهش می‏یابد. این مساله نشان دهنده اهمیت ارتباط میکروگلیا و نورون از طریق CX3CR1/CX3CL1، برای عملکرد مناسب سیناپسی و بلوغ است. در مغز سالم، تعادل خاصی بین نشانگرهای پیش‏التهابی و ضدالتهابی منتشر شده توسط میکروگلیاها وجود دارد که اگر مختل شود، می‏تواند بر شکل‏پذیری سیناپسی تأثیر بگذارد. به‫طور خاص، تیمار با لیپوپلی‏ساکارید بیان نشانگرهای التهابی مانند فاکتور نکروز تومور (TNFα) و IL-1β، را در میکروگلیاها افزایش می‏دهد و سطوح BDNF و فسفوریلاسیون زیرواحد GluR1 گیرنده‏های AMPA را کاهش می‏دهد. بیان بیش از حد TNFα منجر به افزایش LTP برای مدت کوتاهی پس از القا از طریق محرک‌های الکتریکی می‌شود، که نشان می‌دهد افزایش سطح TNF-α ممکن است باعث تحریک بیش از حد شبکه‌های سیناپسی شود. با این‫حال، کمبود حافظه فضایی در ماز آبی موریس در موش‌های TNFα Tg وجود دارد، اگرچه هیچ تفاوتی در از دست دادن نورون‌های قشر مغز و هیپوکامپ وجود ندارد. در مقایسه با TNF-α، دیگر پروتئین‏های پیش‏التهابی آزاد شده از میکروگلیاها مانند IL-1β، LTP را در CA1 مختل می‏کند. پس از اعمال تحریک الکتریکی در ناحیه CA1 و CA3 هیپوکامپ، LTP وابسته به گیرنده NMDA در سیناپس‏های کولترال‏های شافرCA1 با تیمار IL-1β مختل می‏شود. این نتایج نشان می‏دهد که پروتئین‏های پیش التهابی آزاد شده از میکروگلیاها اثرات متغیری بر LTP دارند. اثر دقیق میکروگلیاها در تقویت یا نقص LTP به مولکول آزاد شده توسط میکروگلیاها بستگی دارد.

CD200 یک گلیکوپروتئین است که به‫طور گسترده در غشای سلولی نورون‏ها یافت می‏شود (36). گیرنده هدف CD200، CD200R، به‫طور انتخابی بر روی سلول‏های میلوئیدی (در سیستم عصبی که عمدتا میکروگلیا است) قرار دارد (37). مسیر سیگنالینگ CD200 و گیرنده CD200 می‏تواند به شکل‏پذیری سیناپسی کمک کند و با مهار انتشار واسطه‏های پیش‏التهابی به حفظ میکروگلیاها در حالت استراحت کمک کند. بیان بیش از حد CD200 عصبی در هیپوکامپ، فعال شدن میکروگلیاها را مهار می‏کند، تراکم دندریتی را بهبود می‏بخشد و انعطاف‏پذیری سیناپسی و عملکرد شناختی را افزایش می‏دهد. تزریق CD200Fc، آگونیست CD200R، مسیر سیگنالینگ CD200/CD200R را فعال می‏کند و تراکم خارهای دندریتی و بهبود عملکرد را پس از آسیب مغزی ناشی از سکته افزایش می‏دهد. این نتایج نشان می‏دهد که مسیر CD200/CD200R انعطاف‏پذیری سیناپسی را از طریق مهار پاسخ پیش‏التهابی ناشی از میکروگلیاها تنظیم می‏کند.

میکروگلیاها همچنین می‏توانند انتقال سیناپسی را با بیان BDNF از طریق سیگنال‏دهی PI3K/BDNF تعدیل کنند، که به افزایش انعطاف‏پذیری سیناپسی کمک می‏کند. BDNF، که نشان داده شده است که انعطاف پذیری خارهای دندریتی را در قشر بزرگسالان افزایش می‏دهد، یک عامل پایین دستی از فسفاتیدیل‏اینوزیتول 3-کیناز (PI3K) میکروگلیا است. PI3K میکروگلیا از طریق مدولاسیون بیان BDNF در میکروگلیاها در شکل‏پذیری سیناپسی نقش دارد. افزایش فعالیت PI3K می‏تواند منجر به افزایش BDNF شود و بالعکس. پس از فسفوریلاسیون، AKT فسفوریلاسیون CREB را که یک سیگنال مهم در LTP و یادگیری و حافظه است و بیان ژن BDNF را در میکروگلیا تنظیم می‏کند، تحریک می‏کند. در نتیجه، سیگنال‌دهی PI3K میکروگلیا بر بیان و ترشح BDNF تاثیر می‌گذارد که سپس انشعاب آکسونی، رشد دندریتی و پالایش سیناپس را به شیوه‌ای وابسته به فعالیت افزایش می‌دهد و بنابراین انعطاف‌پذیری سیناپسی را افزایش می‌دهد. در مجموع، میکروگلیاها بر اساس دینامیک بین سیتوکین‏های پیش‏التهابی و ضدالتهابی آزاد شده، اثرات متغیری را بر روی شکل‏پذیری سیناپسی نشان می‏دهند. مولکول‏های پیش‏التهابی یا ضدالتهابی میکروگلیاها، از جمله PI3K، BDNF، CREB، CD200، TNFα و IL-1β، به افزایش یا مهار شکل‏پذیری سیناپسی کمک می‏کنند. میکروگلیاهای در حال استراحت باعث افزایش LTP می‏شوند و نقش مهمی در  STC اولیه و القای LTP دارند که توسط سیگنالینگ CREB و PI3K/BDNF میکروگلیا انجام می‏شود. سیتوکین‏های پیش‏التهابی آزاد شده از میکروگلیاها اثرات متغیری بر LTP و پلاستیسیته دارند. مسیر CD200 پاسخ التهابی ناشی از میکروگلیا را مهار می‏کند و انعطاف‏پذیری سیناپسی را افزایش می‏دهد. بیان بیش از حد TNFα منجر به افزایش LTP برای مدت کوتاهی می‏شود در حالی که IL-1β  ، LTP را در CA1 مختل می‏کند. این نتایج نشان می‏دهد که اثرات متنوع میکروگلیا بر انعطاف‏پذیری سیناپسی بر اساس مشخصات پیش‏التهابی یا ضدالتهابی آن و همچنین وضعیت میکروگلیا است (1).

میکروگلیا، یادگیری و حافظه: دخالت میکروگلیا در یادگیری و حافظه در مطالعات متعددی گزارش شده است که اکثر این مطالعات نقش منفی میکروگلیا را در یادگیری و حافظه در شرایط التهابی و پاتولوژیک گزارش می‌کنند (1). به‫علاوه نشان داده شده است که میکروگلیاها یادگیری و حافظه را در روش‏های شرطی سازی ترس ناشی از شنوایی و تشخیص شی جدید تعدیل می‏کنند. میکروگلیا در کنترل کیفیت حافظه (توانایی تمایز در زمینه‏های مشابه) از طریق سیگنالینگ IL-33 نقش دارد. از دست دادن گیرنده‏های IL-33 در میکروگلیا یا IL-33 نورونی، ادغام نورون تازه تولید شده را کاهش می‏دهد و انعطاف‏پذیری سیناپسی و دقت حافظه ترس را مختل می‏کند (38).  IL-33 یک تنظیم کننده خانواده اینترلوکین-1 برای فعال‏سازی میکروگلیا است. در هیپوکامپ بالغ، IL-33 عمدتاً در نورون‏ها به روشی وابسته به تجربه بیان می‏شود. سیگنال دهی IL-33 حذف ماتریکس خارج سلولی (ECM) که در شکل‏پذیری نورون‏ها و یادگیری و حافظه نقش دارد را توسط میکروگلیاها القا می‏کند (39). میکروگلیا کیفیت حافظه متنی را از طریق سیگنالینگ IL-33 تنظیم می‏کند (38). تورس و همکاران (40) با تزریق موضعی کلودرونات در هیپوکامپ یا تزریق سیستمیک مهارکننده Csf1R (سیتوکین Csf در رشد و تمایز میکروگلیاها نقش دارد) ، میکروگلیاها را کاهش داد. در هر دو حالت حذف میکروگلیا منجر به اختلال و نقص در ماز بارنز شد و این اختلال 20 روز پس از تیمار با کلودرونات و بازگشت مجدد میکروگلیا بهبود یافت. چایا و همکاران (41) افزایش تعداد میکروگلیاها و تغییر مورفولوژی آن‫ها را پس از شرطی سازی ترس گزارش کرد. بررسی مورفولوژی میکروگلیاها در DG تغییرات انشعاب‌های میکروگلیا را نشان داد. میکروگلیاها همچنین در حفظ تراکم خارهای دندریتی در مغز بزرگسالان نقش دارد که برای یادگیری و حافظه مهم است (42). کاهش میکروگلیاها از طریق سم دیفتری، بازسازی سیناپسی ناشی از یادگیری (تشکیل و حذف خارهای دندریتی هیپوکامپ) را کاهش می‏دهد که با نقص در یادگیری در چندین تست سنجش حافظه همراه می‏شود (43). در نهایت، شواهد متعدد (به‫عنوان مثال با استفاده از تصویربرداری PET) نشان می‏دهد که فعال شدن میکروگلیا در انسان با تغییرات شناختی مرتبط است (2).

6-  استرس و حافظه

استرس و حافظه هر دو به‫طور قابل‏توجهی در زندگی روزمره ما وجود دارند، پاسخ‏های رفتاری را هدایت می‏کنند و به بقا کمک می‏کنند. پاسخ استرس عمدتا توسط سیستم سمپاتیک-آدرنال مرکزی و محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال به‫همراه سیستم ایمنی و متابولیک هدایت می‏شود. در نهایت فعالیت این سیستم‏ها سبب پاسخ فیزیولوژیکی، رفتاری و شناختی می‏شود که بسیار سازشی است (44). پاسخ استرس سیستم‏های حافظه، تشکیل، ذخیره و به یادآوری حافظه را به‫روش‏های مختلف بسته به دوره و زمان استرس تحت تاثیر قرار می‏دهد. نتایج به‫دست آمده از مطالعه‌ی ما در سال 2020 نشان داد که استرس حاد پس از آموزش که به واسطه‌ی قرار دادن حیوان در سیلندر آب به‫وجود آمده است، می‏تواند سبب مهار تثبیت حافظه شود و فراموشی القا کند (45). همچنین، استرس حاد پس از آموزش، اکتساب حافظه را تخریب می‌کند. در این مطالعه نشان داده شد که اثرات تخریبی استرس بر به‌یاد‌آوری حافظه، احتمالا توسط رسپتورهای CB1 کانابینوئیدی میانجی‌گری می‌شود (46). همچنین در مطالعه ای دیگر، نشان دادیم که القای استرس حاد پیش از آزمون از طریق قرار دادن حیوان بر روی ماز مرتفع می‏تواند باعث مهار بازیابی اطلاعات شود و فراموشی را القا کند. این اثر کاملا به‫مدت زمان القای استرس بستگی دارد. قرار گرفتن حیوانات به‫مدت 20 و یا 30 دقیقه منجر به کاهش معنی‫داری در به یادآوری حافظه در آن‏ها می‫شود. در صورتی‏که قرار گرفتن در معرض استرس به‫مدت 10 دقیقه تاثیری بر حافظه نداشت (47). با وجود این، پاسخ استرس طولانی‏مدت می‏تواند مضر باشد و در ایجاد شرایط روانی آسیب‏شناختی که بر فرایندهای حافظه تاثیر می‏گذارند (مانند افسردگی) دخیل باشد (48).

نقش میکروگلیاها در اثرات استرس بر حافظه: میکروگلیاها در بسیاری از فرآیندهای وابسته به سیناپس مانند آپوپتوزیس عصبی تنظیم شده طی رشد، نوروژنز هیپوکامپ، هرس سیناپسی، پلاستیسیته سیناپسی و یادگیری و حافظه نقش دارند. این مساله نشان می‏دهد که چگونه میکروگلیاها ممکن است در تاثیرات استرس بر عملکرد عصبی و تشکیل حافظه نقش داشته باشد  (2). تاناکا و همکاران (49) بیان GR و MR را در سلول‏های میکروگلیا از طریق ایمونوبلات نشان دادند. سیرا (50) وجود این گیرنده‏ها را با استفاده از تکنیک PCR Real-time  در میکروگلیاهای هیپوکامپ ایزوله با استفاده از طبقه‏بندی سلولی فعال شده با فلورسانس (FACS) تایید کرد. این مطالعات نشان می‌دهد که GRها در میکروگلیاها در سطح mRNA و پروتئین فراوان‌تر از MRها هستند. از نظر عمل‫کردی، حذف GR در میکروگلیا باعث کاهش تحرک میکروگلیا، افزایش مورفولوژی آمیبوئید و ایجاد آسیب عصبی و دمیلینه شدن بیشتر پس از تزریق داخل پارانشیمی لیپوپلی ساکارید (LPS) می‏شود  (51). در مقابل، فعال سازی GRs در مدلی از بیماری آلزایمر باعث افزایش نشانگر پیش التهابی (خوشه تمایز) CD68، تراکم میکروگلیا و همچنین فعال شدن میکروگلیا در ناحیه CA1 هیپوکامپ شد (52). جالب توجه است، سایر شرایط با افزایش سطح GCs، مانند افزایش سن، با کاهش پیچیدگی میکروگلیال همراه است (53). به‫طور خاص، افزایش سطح GCs در موش‌های جوان، انشعابات میکروگلیال را افزایش داد، در حالی‫که کاهش GR خاص در موش‌های مسن، اثر افزایش سن بر افزایش ویژگی‏های آمیبی شدن میکروگلیال در هیپوکامپ را تشدید کرد. این نشان می‫دهد که GR میکروگلیال ویژگی‏های میکروگلیاها را در طول التهاب تنظیم می‏کند و نقش کلیدی در بقا و عملکرد نورون دارد.

گیرنده‏های نوراپی نفرین (NE) نیز در سلول‏های میکروگلیا وجود دارند. موری و همکاران (54) از طریق Real Time-PCR نشان دادند که سلول‏های میکروگلیا mRNA گیرنده‏های آدرنرژیک Fα1A، α2A، β1 و β2 را بیان می‏کنند. با این حال، بیان آن به وضعیت فعالیت آن بستگی دارد. تجزیه و تحلیل بیان گیرنده آدرنرژیک با PCR نشان داد که میکروگلیاها در حالت استراحت در درجه اول گیرنده‏های β2 را بیان می‏کنند اما تحت شرایط پیش‏التهابی مدل‏سازی شده توسط LPS بیان را به گیرنده‏های α2A تغییر می‏دهند. در هر دو شرایط، درمان با NE باعث انقباض زوائد میکروگلیاها از طریق مهار گسترش و مهاجرت القاء شده ناشی از ATP در شرایط آزمایشگاهی شد. علاوه بر این، تحریک انتخابی گیرنده‏های آدرنرژیک باعث کاهش آزاد شدن واسطه‏های پیش‏التهابی مانند نیتریک اکساید، IL-6 و TNF-α شد. به طور مشابه، تحریک β2- آدرنرژیک پس از سکته مغزی باعث بزرگ شدن میکروگلیاها از نظر مورفولوژی، اختلال در تکثیر آن‏ها و کاهش بیان TNFα شد. از این رو، ممکن است میکروگلیاها از طریق آزاد شدن NE، ساکن و در حالت غیرالتهابی نگه داشته شوند. این مهم است زیرا کمبود NE در شرایط پاتولوژیک ممکن است یک حالت التهابی را تسهیل کند که می‌تواند یادگیری و پردازش حافظه طبیعی را مختل کند و حتی از فاگوسیتوز پلاک‌های آمیلوئیدی توسط میکروگلیاها جلوگیری کند (2).

اثرات استرس بر میکروگلیاها و ارتباط آن با حافظه و یادگیری: قرار گرفتن در معرض استرس مکرر باعث اختلال در مسیرهای عصبی غدد درون‌ریز و عصبی می‌شود که پاسخ‌های التهابی عصبی را افزایش می‌دهد و بر شناخت و رفتار تاثیر منفی می‌گذارد. به‫طور خاص، استرس باعث فعال شدن قوی محور غدد فوق کلیوی هیپوتالاموس (HPA) و سیستم عصبی سمپاتیک (SNS) می شود که به‫ترتیب گلوکوکورتیکوئیدها و کاتکول آمین ها را آزاد می‫کنند که میکروگلیاهای ساکن در مغز را تغییر می‫دهند. در دهه گذشته، متعدد نشان داده است که میکروگلیا تحت تغییرات مورفولوژیکی قوی قرار می‌گیرد و فاکتورهای ترشحی (مانند سیتوکین‌ها، پروستاگلاندین‌ها و فاکتورهای رشد) را در پاسخ به استرس تولید می‌کند که نشان‌دهنده درگیری بالقوه این سلول‌ها در نقص‌های عصبی ناشی از استرس است (55). در این قسمت تغییرات در فعالیت میکروگلیا که منجر به تغییرات شکل پذیری سیناپسی و حافظه ای مرتبط با شرایط استرس زا می‫شود، مورد بررسی قرار می‫گیرد.

تعداد و مورفولوژی میکروگلیا: اثرات عوامل استرس‏زای حاد و مزمن بر تعداد و مورفولوژی میکروگلیاها مورد بررسی قرار گرفته است. استرس حاد، به‫طور کلی، تعداد میکروگلیاها یا مورفولوژی آنها را در هیپوکامپ تغییر نمی‏دهد، اگرچه سوگاما و همکاران (56) افزایش سطح میکروگلیاها را پس از قرار گرفتن در معرض استرس حاد گزارش کردند. از طرف دیگر، قرار گرفتن در معرض استرس مزمن، تعداد و پیچیدگی میکروگلیاها را افزایش می‏دهد. این تغییرات با استفاده از نشانگرهای میکروگلیایی مختلف مانند مولکول آداپتور متصل شونده به کلسیم یونیزه شده 1 (Iba-1) که به‫عنوان فاکتور التهابی آلوگرافت 1)AIF-1) نیز شناخته می‏شود، CD68، CD11b، و CD45، ED-1، و پروتئین انتقال‏دهنده (TSPO) نشان داده شده است  (2). علاوه بر این، استرس مزمن مورفولوژی میکروگلیاها را تغییر می‏دهد. به‫طور کلی، استرس مزمن میکروگلیاها را وادار می‏کند تا وارد فاز واکنشی شوند که مشخصه آن بزرگ شدن سوماها و جمع شدن و ضخیم شدن زوائد همراه با زوائد بیش از حد منشعب شده کوتاه و ضخیم است که به آن‫ها ظاهری پرپشت می‏دهد. این میکروگلیاهای هیپرتروفیک سلول‌های عمل‫کردی هستند که می‌توانند با افزایش بیان سیتوکین‌های پیش‌التهابی خود، پاسخ بیشتری به محرک‌های التهابی نشان دهند. علاوه بر این، افزایش تعداد انشعابات و زوائد دیستال اغلب با تشدید فعل و انفعالات با نورون‏ها و سیناپس‏ها همراه است. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد این تغییرات در تعداد میکروگلیاها ممکن است از طریق افزایش هورمون‏های استرس ناشی از استرس ایجاد شود. نیر و بونئو (57) نشان دادند که مسدود کردن سنتز GC با استفاده از متیراپون، افزایش تعداد میکروگلیاهای هیپوکامپ را که در روز چهارم الگوی استرس مهار مزمن، یافت شد معکوس کرد. به‫همین ترتیب، حیوانات تحت درمان با آنتاگونیست GR (RU486) قبل از دریافت عامل استرس‏زا، افزایش یکسانی در تعداد میکروگلیاها را در هنگام استرس مهار نشان ندادند. بر این اساس، NE نیز می‏تواند در این فرآیند نقش داشته باشد. سوگاما و همکاران (56) نشان دادند که افزایش تعداد میکروگلیاها و تغییر در مورفولوژی (بزرگ شدن همراه با انشعابات کوتاه‏تر و سومای بزرگ شده) پس از استرس مهار به‫طور قابل توجهی با پیش درمان با مسدودکننده بتا (پروپرانولول) مهار شد. استرس مزمن نه تنها جمعیت میکروگلیا را در هیپوکامپ افزایش و باعث تغییر به‫سمت فنوتیپ التهابی‏تر می‏شود، بلکه باعث جذب و مهاجرت ماکروفاژهای محیطی و/یا مونوسیت‏های مشتق از مغز استخوان به مغز می‏شود. به‫عنوان مثال، قرار گرفتن در معرض استرس مزمن، هجوم سلول‌های مشتق از مغز استخوان را با وارد کردن شدید به پارانشیم مغزی هیپوکامپ شکمی و تمایز به میکروگلیا، تقویت می‌کند (58). در نهایت، بر خلاف استرس مزمن در بزرگسالی، استرس در اوایل دوره پس از تولد میکروگلیا را به شیوه‏ای متفاوت تحت تاثیر قرار می‏دهد. رئوس و همکاران (59) نشان دادند که محرومیت از مادر باعث کاهش سطح ایمونوبلاتینگ Iba-1 در هیپوکامپ در روز دهم بعد از تولد می‏شود، که سپس در روز بیستم افزایش می‏یابد و از روز سی ام به بعد بالا باقی می ماند. در همین راستا، هویج ماکرو همکاران (60) نشان دادند که پوشش سلول‏های Iba1+ در شکنج دندانه‏دار در P9 در مدل مراقبت مادری منقطع کاهش می‏یابد. همچنین آن‫ها گزارش دادند که پیچیدگی در دورترین انشعابات میکروگلیاها در فرزندان در معرض استرس قرار گرفته، کاهش می‏یابد. تغییرات در مورفولوژی میکروگلیا سبب تغییر عمل‫کرد آن‫ها و بروز اختلالات شناختی و رفتاری می شود (55).

 اثر استرس بر بیان ژن های مرتبط با میکروگلیا: بررسی اثر استرس حاد و استرس مزمن بر تغییرات در بیان ژن مرتبط با میکروگلیاها نشان می‏دهد که استرس بیان ژنی در میکروگلیاها از جمله سیتوکین ها را تحت تاثیر قرار می‏دهد  (2).

سیتوکین‫ها: به استثنای موارد خاص، افزایش بیان در سیتوکین‏ها در هیپوکامپ پس از قرار گرفتن در معرض استرس (صرف نظر از نوع استرس روانی/فیزیکی)، مدت (حاد/مزمن) و یا دوره قرار گرفتن در معرض استرس (از استرس دوران بارداری تا بزرگسالی) مشاهده می‏شود. تغییرات ناشی از استرس در سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها می‌تواند مکانیسم‌های مولکولی و سلولی را که در فرآیند یادگیری، حافظه و شناخت دخیل هستند را تعدیل کند (61,62).

خانواده اینترلوکین IL-1: IL-1  گروهی از 11 سیتوکین با مشخصات پیش‏التهابی هستند. برخی از IL-1ها به‫طور مداوم پس از عوامل استرس‏زا بیان می‏شوند. با این‫حال، توجه به این نکته مهم است که نه تنها میکروگلیاها، بلکه نورون‌ها و آستروسیت‌ها نیز IL-1 α/β را پس از یک عامل استرس‌زا آزاد می‌کنند و همچنین ممکن است در نقش تعدیل‌کننده IL-1 در یادگیری و حافظه دخیل باشند (63). شواهد نشان می‏دهد که IL-1s در یادگیری و حافظه نقش دارند. به‫عنوان مثال، IL-1b توسط میکروگلیاها در هیپوکامپ در داخل بدن در طی یادگیری شرطی کردن ترس آزاد می‏شود (64). علاوه بر این، موش‌هایی که تزریق محیطی IL-1b را در روز دوم آموزش ماز آبی فضایی دریافت کردند، اختلال در یادگیری فضایی را نشان دادند (65). علاوه بر این، هنگامی‫که IL-1b بلافاصله پس از شرطی سازی ترس تزریق شد، IL-1b حافظه ترس متنی را مختل کرد (66,67). گزارش شده است که IL-1 حافظه متنی را در یک الگوی U شکل معکوس تنظیم می‏کند، به این‫صورت که سطوح فیزیولوژیکی IL-1 باعث شکل‏گیری حافظه می‏شود، در حالی‫که هر گونه انحراف از محدوده فیزیولوژیکی، یا با افزایش بیش از حد در سطوح IL-1 یا با مسدود کردن سیگنال‏دهی IL-1، منجر به اختلال در حافظه می‏شود. در همین راستا، راس و همکاران (68) نقش دوگانه IL-1 را در LTP در برش‏های هیپوکامپ نشان دادند.  IL-1 درون‏زا برای LTP مورد نیاز است، در حالی‫که غلظت‏های بالای IL-1 برون‏زا که مطابق با سطوح پاتولوژیک است، LTP را مهار می‏کند. علاوه بر این، سیگنال‏دهی IL-1 در طول رشد برای یادگیری و حافظه وابسته به هیپوکامپ در بلوغ مرتبط است، زیرا در معرض قرار گرفتن قبل از تولد با یک آنتاگونیست IL-1، عمل‫کرد حافظه را در روش شرطی کردن ترس مختل می‏کند. این ممکن است مربوط به نقش IL-1 در تمایز نورونی و تعداد سلول‏های پیش ساز تبدیل به نورون باشد. در نهایت، IL-33 (همچنین به عنوان IL-1F11 شناخته می‏شود) یک عضو نسبتا جدید توصیف شده از خانواده IL-1 است که توسط نورون‏های هیپوکامپ بالغ به روشی وابسته به تجربه بیان می‏شود و گیرنده آن در سلول‏های گلیا از جمله میکروگلیاها بیان می‏شود. در حالی که هیچ گزارشی در مورد استرس و IL-33 در دسترس نیست، IL-33 در یادگیری و حافظه نقش دارد. از دست دادن گیرنده IL-33 با اختلال در شکل‏پذیری خارهای دندریتی کاهش ادغام نورون تازه تولید شده و کاهش دقت و به خاطرآوری خاطرات دور همراه با ترس است (2).

 IL-6: بیشتر مطالعات افزایش سطح IL-6 – (یک سیتوکین پیش التهابی که توسط سلول‏های گلیا و سلول‏های عصبی بیان می‏شود (پس از قرار گرفتن در معرض عوامل استرس‏زا) را نشان می‫دهد. بیان بیش از حد در مدل‏های تراریخته و یا استفاده از IL-6 به‫ترتیب باعث اختلالات گسترده حافظه و کاهش LTP می‏شود. با این وجود، حذف ژنتیکی IL-6 نمی‏تواند یادگیری و حافظه را مختل کند که نشان‏دهنده نقش تعدیل کننده ظریف‏تری است. سطح IL-6 هیپوکامپ پس از یادگیری و پس از القای LTP افزایش می‏یابد. کاربرد IL-6 منجر به کاهش حفظ LTP می‏شود، که نشان می‏دهد بیان IL-6 پس از یادگیری ممکن است یک مکانیسم درون‏زا برای محدود کردن پلاستیسیته باشد (2).

 IL-10: IL-10s یک سیتوکین ضد التهابی است که توسط سلول‌های گلیا بیان می‌شود که پس از استرس یا تغییر نکرده و یا کاهش می‌یابد. IL-10 در برابر نقص حافظه محافظت می‏کند (69). بنابراین، کاهش آن پس از قرار گرفتن در معرض استرس در اختلال حافظه پس از استرس نقش دارد. برعکس، IL-10 عملکرد ماز آبی بازوی شعاعی را در مدل‌های موش مبتلا به بیماری آلزایمر بهبود می‌بخشد (70). علاوه بر این، IL-10 میکروگلیالی تعداد پایانه‏های پیش و پس‏سیناپسی را در کشت سلولی عصبی از هیپوکامپ موش افزایش می‏دهد (71).

فاکتور نکروز تومور TNF) – α): TNF-α یک سیتوکین ضد التهابی است که گفته می‏شود منحصرا توسط میکروگلیا در CNS بیان می‏شود. اوحگیدانی و همکاران (72) گزارش دادند که میکروگلیاها (از طریق TNF-α) نقش اساسی در اختلال در حافظه کاری ناشی از استرس حاد دارند. استرس غوطه‌وری سبب اختلال در حافظه می‏شود که توسط مهارکننده TNF-α اتانرسپت بازیابی شد. علاوه بر این، کاهش بیان TNF-α  اختلال حافظه تشخیص فضایی تغییر یافته توسط التهاب عصبی مزمن را باز می‫گرداند. به‫همین ترتیب، همان‫طور که برای IL-1 بحث شد، پیشنهاد شده است که غلظت‏های پایه TNF-α برای کارایی سیناپسی ضروری است، در حالی‫که غلظت‏های بالای TNF-α می‏تواند نوروتوکسیک باشد و غلظت‏های پایین قدرت سیناپسی را مختل می‏کند (62). در سطح سیناپسی، Furukawa و Mattson (73) نشان دادند که TNF-α انتقال گلوتاماترژیک و قابلیت انتقال سلول عصبی را تغییر می‏دهد.  TNF-α بیان سطحی گیرنده‏های AMPA را افزایش (74) در حالی‫که سطح GABA را کاهش می‏دهد (75) و در نتیجه انتقال سیناپسی را افزایش می‏دهد،  در حالی‫که LTP هیپوکامپ را مختل می‏کند. در نهایت، TNF-α بر انشعابات عصبی در شرایط آزمایشگاهی تاثیر می‌گذارد (76,77). در موش‌های فاقد گیرنده TNF-α آرایش درختی دندریت‌های راسی نواحی CA1 و CA3 کاهش و رشد شکنج دندانه‌دار تسریع می‏شود (78). در مجموع، مطالعات نشان می‌دهد که استرس باعث ایجاد یک حالت التهابی در میکروگلیاها می‌شود، بیان IL-1، IL-6 و TNF-α را افزایش می‌دهد و سیتوکین ضد التهابی IL-10 را کاهش می‌دهد، که ممکن است باعث ایجاد اختلالات حافظه و کاهش LTP شود. این پاسخ التهابی ناشی از استرس ممکن است توسط هورمون‏های استرس نیز واسطه شود، همان‫طور که Sugama و همکارانش (56) نشان دادند که پروپرانولول به‫طور قابل توجهی افزایش بیان IL-1β را پس از استرس مهاری سرکوب می‏کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‏دهد که آگونیسم NE (از طریق ایزوپروترنول) IL-1β و IL-6 را به‫دنبال تحریک LPS افزایش می‏دهد، اما برتولید TNF-α اثری ندارد. علاوه بر این، ممکن است اثراتی با واسطه GCها نیز وجود داشته باشد، زیرا افزایش IL-1β در میکروگلیاهای هیپوکامپ پس از شوک غیرقابل اجتناب به‫طور کامل توسط آنتاگونیست GR یعنی RU486 مهار شد (79).

نقش میکروگلیا در اثر استرس بر انتقال سیناپسی: استرس مزمن عملکرد میکروگلیاها را تغییر می‏دهد و این تغییر عمل‫کرد سیناپس‫ها و در نتیجه بر یادگیری و حافظه را تحت تاثیر قرار می دهد. لیو و همکاران (80) نشان دادند که استرس مزمن غیرقابل پیش بینی در موش‏های صحرایی بالغ منجر به یک فنوتیپ پیش التهابی در میکروگلیای هیپوکامپ در رابطه با فسفوریلاسیون ضعیف گیرنده گلوتامات GluA1 می‏شود، اثری که با درمان ماینوسیکلین مهار می‏شود. علاوه بر این، ماینوسیکلین از اثرات استرس بر القای LTP جلوگیری می‏کند. به‫طور مشابه، موش‏هایی که در دوران نوجوانی تحت انزوای اجتماعی قرار گرفتند، کاهش بیان زیرواحد  NR1گیرنده‏های NMDA هیپوکامپ و زیر واحدهای GluA1 و GluA2 گیرنده AMPA را نشان دادند که پس از درمان با ماینوسیکلین بازسازی شدند (22). این داده‌ها نقش میکروگلیا را در شکل‌پذیری سیناپسی از طریق تنظیم سیگنال‌دهی AMPA/NMDA پس از قرار گرفتن در معرض استرس نشان می‌دهند. جالب توجه است که رابطه بین میکروگلیا و گیرنده‏های NMDA دو طرفه است. نشان داده شده که استرس مزمن باعث تکثیر میکروگلیاها می‏شود که با تنظیم گیرنده‏های NMDA توسط GC انجام می‏شود (57). اخیرا، مطالعات نشان داده‏اند که NE با افزایش سطح تماس میکروگلیا-دندریت و مدت زمان تماس، در اثر میکروگلیا بر تغییر ارتباط‏های سیناپسی نقش دارد (81,82). روی هم، شواهدی وجود دارد که استرس طولانی مدت ممکن است مکانیسم‏های سیناپسی را از طریق تغییرات در میکروگلیاها تغییر دهد.

7-  نتیجه گیری

میکروگلیاها به‫عنوان سلول‏های ایمنی ساکن در سیستم عصبی مرکزی (CNS)، نقش مهمی در تنظیم فعالیت عصبی و شکل‏پذیری سیناپسی ایفا می‏کنند. میکروگلیا سلول‏های حمایت کننده ایمنی و نورونی مغز هستند که در تنظیم فعالیت عصبی، انتقال سیناپسی و تشکیل، اصلاح یا حذف ساختارهای سیناپسی نقش دارند. میکروگلیاها به استرس و هورمون‫های استرس بسیار حساس هستند. بررسی اثر استرس حاد و استرس مزمن بر تغییرات در بیان ژن مرتبط با میکروگلیاها نشان می‏دهد که استرس بیان ژنی در میکروگلیاها از جمله سیتوکین‫ها را تحت تاثیر قرار می‏دهد. تغییرات میکروگلیا در اثر عوامل استرس زا ممکن است سیناپس ها را تحت تاثیر قرار دهد و در نتیجه باعث اختلال در یادگیری و حافظه شود (شکل 3). استرس طولانی مدت ممکن است مکانیسم‏های سیناپسی را از طریق تغییرات در میکروگلیاها تغییر دهد. بنابراین در سال‌های آینده، میکروگلیا ممکن است به یک هدف سلولی برای جلوگیری از اختلالات حافظه مرتبط با استرس تبدیل شود.

شکل 3: ارتباط بین استرس، حافظه و میکروگلیا. موقعیت‌های استرس‌زا می‌توانند میکروگلیا را تغییر دهند، که منجر به (1) افزایش تعداد و (2) تغییر به سمت یک حالت پیش‌التهابی بیشتر می‌شود که با اختلال در پردازش حافظه مرتبط است. این میکروگلیاها (2) به درستی با نورون‌ها ارتباط برقرار نمی‌کنند که زمینه ساز نقص درحافظه هستند. این نقص همچنین می‌توانند توسط (3) انتقال سیناپسی و (4) مسیرهای متابولیک همراه با متابولیت‌های مرتبط با سیناپسی واسطه شوند (30).